CalliSpheres載藥微球經(jīng)肝動脈化療栓塞治療難治性肝轉移癌的近期療效及安全性

于廣計，劉 松，徐慧超，王慶東

(山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院介入治療科，臨沂 山東 276000)

肝臟是實體腫瘤的常見轉移部位，其中以消化道惡性腫瘤為主，對于不可手術切除的肝轉移癌，尤其是化療后進展或者不耐受化療的患者，中位生存期僅為3～5個月[1]。瑞戈非尼等分子靶向藥物應用于化療后進展的結直腸癌肝轉移患者，中位生存期也僅僅延長至7.7個月[2]，可見此類患者整體預后差。肝動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization, TACE)是肝癌有效治療手段，傳統(tǒng)栓塞劑碘化油多不容易進入乏血供的轉移性肝癌的供瘤動脈，導致療效欠佳，且對肝功能影響較大，不適合彌漫性肝癌栓塞。載藥微球-經(jīng)肝動脈化療栓塞術(drug-eluting beads transarterial chemoembolization, DEB-TACE)不僅在治療原發(fā)性肝癌上優(yōu)于傳統(tǒng)TACE，治療不可切除的轉移性肝癌亦展現(xiàn)出了良好的應用前景[3]。本研究觀察應用CalliSpheres載藥微球行DEB-TACE治療難治性肝轉移癌的近期臨床療效及安全性，旨在為難治性肝轉移癌尋找一種可行有效的治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年1月至2020年10月山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院收治難治性肝轉移癌患者46例，所有患者均獲得病理學證實。對難治性肝轉移癌定義如下(符合以下任何一項者即可)：①一般狀態(tài)差，無法耐受外科手術或者局部消融治療；②合并不可切除的肝外轉移病灶,外科切除或者消融術后復發(fā)或者進展；③肝內(nèi)轉移病灶數(shù)目>5個，或彌漫性分布；④病灶鄰近肝門部血管或膽管等重要結構不適合消融治療；影像學提示肝內(nèi)病灶輕度強化，血供差，c-TACE治療效果差；⑤不耐受全身化療或二線化療后進展。排除標準：①不能有效控制肝外轉移病灶者；②肝、腎功能不全，凝血功能障礙；③活動性感染，造影劑過敏；④KPS評分<70分，預計生存時間少于3個月。46例患者中男26例，女20例，年齡37～76歲[(56.2±7.9)歲]，KPS評分均>70分；肝功能Child 分級A級37例，B級(≤8分)9例。原發(fā)腫瘤：結直腸癌24例，胃癌5例，膽囊癌7例，乳腺癌4例，食管癌3例，胰腺癌2例，肺癌1例。所有患者肝內(nèi)病灶數(shù)均≥3個，3～5個5例，>5個41例，其中彌漫多發(fā)者10例。病灶直徑0.8～7.6 cm[(6.8±2.0)cm]。合并肝外轉移22例，無肝外轉移24例。所有患者均知情同意。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1治療方法 所有患者均接受加載表柔比星或伊立替康的DEB-TACE治療1～4次，均接受同一組醫(yī)護人員實施的臨床治療與護理?；颊咝g后常規(guī)給予止吐、止痛、保肝、補液支持等治療；DEB-TACE治療后結合患者病情、根據(jù)治療需要進行化療、靶向、免疫等聯(lián)合治療。所有患者在術后5～7天復查上腹部強化CT/MRI，以后每1～2月行上腹部增強CT/MRI以觀察病灶大小、壞死程度及有無新發(fā)病灶。綜合評估介入治療效果以確定是否再次接受介入治療。

1.2.2TACE治療技術 常規(guī)股動脈穿刺置管后造影，觀察腫瘤部位、大小、數(shù)目及腫瘤染色情況，微導管超選擇后，將配置好CalliSpheres載藥微球(規(guī)格：100～300 μm，加載表柔比星60 mg或伊立替康160～200 mg)緩慢栓塞至血流停滯，對于彌漫多發(fā)不能超選擇者，導管頭端置于肝固有動脈，避開膽囊動脈后，采用小量脈沖式注射載藥微球至血流減慢。栓塞終點為腫瘤染色消失，肝動脈分支呈“枯樹枝”狀。對于造影后評估1支載藥微球不能達到栓塞終點者，為降低患者經(jīng)濟負擔，在載藥微球加載藥物后、應用適量等規(guī)格空白微球與之充分混合制成混合微球后再行栓塞至栓塞終點。

1.3 觀察指標

1.3.1療效評價 參照改良實體瘤療效評價標準(modified response evaluation in solid tumors, mRECIST)評價療效[4]。完全緩解(CR)：CT或MRI顯示所有目標病灶動脈期強化消失；部分緩解(PR)：目標病灶(動脈期強化顯影)的直徑總和減少≥30%；進展(PD)：目標病灶(動脈期強化顯影)的直徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)：目標病灶(動脈期強化顯影)的直徑總和減少未達到PR或增加未達到PD。計算TACE術后2、4、6月的客觀有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)。ORR=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%，DCR=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%；統(tǒng)計TACE術后患者12個月生存率。

1.3.2肝功能及腫瘤標志物 所有患者于術前、術后4、7、30天靜脈采血提取血清，通過 CA-800C 全自動生化分析儀(山東博科科學儀器有限公司，魯械注準20192220157)測定谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB) 水平。通過全自動電化學發(fā)光免疫分析儀(羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司，國械注進20173402266)檢測癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原724(CA724)、糖類抗原125(CA125)。

1.3.3生命質量評價及不良反應 采用歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)的生命質量核心問卷(QLQ-C30版本3.0)進行評價[5]。共30個項目，包含5個功能子量表：軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能、社會功能；3個癥狀子量表：疲乏、疼痛、惡心嘔吐；一個總體生命質量子量表(QOL)和6個單項目：呼吸困難、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、 經(jīng)濟影響。功能和總體質量子量表得分越高越好，癥狀子量表和單項目得分越高越嚴重。以常見不良反應分級標準(CTCAE)5.0版[6]評價治療相關不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20．0軟件包對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例表示，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示；非正態(tài)分布資料采用M(Q1，Q3)，各類資料分別采用卡方檢驗；配對t檢驗及秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效評價46例患者共行128次DEB-TACE治療，平均(2.78±1.02)次。TACE術后5～7天CT/MRI可見腫瘤明顯壞死，無強化或殘留部分輕度強化。隨訪12～22個月，12個月生存率為95.65%；基于影像學復查結果，依照mRECIST評價標準，評估介入術后2、4、6個月腫瘤治療療效見表1。典型病例見圖1。

表1 不同時間點患者ORR及DCR情況 [n(%)]

圖1 1例膽囊癌肝轉移患者DEB-TACE治療前后影像學改變 a：術前上腹部強化CT示肝內(nèi)彌漫多發(fā)占位，動脈期可見腫瘤強化；b：術中造影示肝內(nèi)彌漫性染色；c：術后造影示腫瘤染色消失，肝動脈分支呈“枯樹枝”改變；d：術后2個月上腹部強化CT示肝內(nèi)多個低密度密度影，動脈期無強化；e：術后4個月上腹部強化CT示肝內(nèi)低密度病灶較前減少，動脈期無強化；f：術后6個月上腹部強化CT示彌漫性病灶基本消失，無異常強化病灶

2.2 血清腫瘤標志物比較DEB-TACE術后4天，CEA、CA199、CA724、CA125水平均顯著低于術前(P<0.05)；術后7天、30天時CEA、CA199、CA724、CA125水平均顯著低于術后4天，且術后30天低于術后7天，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同時間點血清腫瘤標志物水平比較

2.3 肝功能指標變化情況比較DEB-TACE術后肝功能指標ALT 、AST、TBIL與術前比較，在術后4天升高(P<0.05)，于術后7天恢復至術前水平(P>0.05)；ALB在術后4、7、30天與術前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 DEB-TACE前后肝功能指標變化情況比較

2.4 治療前后生命質量評分比較首次介入治療后2個月與術前相比，軀體功能、情緒功能、總體健康狀況評分升高，疼痛、惡心嘔吐、失眠和食欲減退評分降低(P<0.05)。見表4。

表4 46例患者DEB-TACE治療前后生命質量評分比較 (分)

2.5 不良反應所有患者治療期間未出現(xiàn)3～4級不良反應。1～2級不良反應包括發(fā)熱、疼痛、惡心嘔吐、乏力等。所有患者均有不同程度的發(fā)熱，37.5～38.5 ℃，多在3～7 d內(nèi)逐步緩解。1例患者出現(xiàn)直徑約2 cm膽汁瘤，因無明顯臨床癥狀，給予抗感染、利膽、保肝治療后逐步吸收。未出現(xiàn)異位栓塞、肝膿腫、胃腸道穿孔、肝腎功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。見表5。

表5 46例難治性肝轉移癌患者DEB-TACE術后不良反應情況 [n(%)]

3 討論

肝轉移患者整體預后差，尤其是多發(fā)、彌漫性轉移。外科手術仍是肝轉移癌的有效治療手段，術后5年生存率為30%～57%，受病灶大小、數(shù)量、位置及身體機能等因素影響，臨床上僅有不到15%患者可獲得根治性切除[7]。全身化療是非手術治療肝轉移癌的傳統(tǒng)治療手段，經(jīng)治療后5年生存率不超過10%。作為局部治療手段，射頻消融主要適用于病灶數(shù)目不超過3個且最大直徑<3 cm的肝轉移癌，對于病灶大、數(shù)目多、臨近重要結構時多因無法達到完全消融而影響療效[8]。分子靶向藥物可以顯著改善肝轉移癌患者預后，但基因突變及耐藥問題導致靶向治療亦不能讓患者長期獲益。因此，對于難治性肝轉移癌即便實施多種手段的聯(lián)合治療也難以獲得滿意的臨床效果。

肝轉移癌供瘤血管往往纖細，腫瘤血供差，傳統(tǒng)TACE時碘化油不易進入供瘤動脈，導致療效不理想[9]。一項應用c-TACE治療564 例結直腸癌肝轉移的研究，首次TACE術后的平均OS僅為14.3個月[10]。90Y作為一種放射性栓塞微球，具有純β射線的特性，在一些難治性肝轉移瘤治療中展現(xiàn)了良好的治療效果。Xing等[11]在90Y放射微球栓塞治療難治性黑色素瘤肝轉移的臨床研究中，與最佳支持治療相比，可以延長患者生存期至15.1個月，但受病灶數(shù)目影響明顯，多發(fā)者(>10個)中位OS僅為4.7個月。作為一種新型栓塞材料，載藥微球具備栓塞腫瘤動脈和緩慢釋放化療藥物的雙重作用，DEB-TACE在轉移性肝癌具有明顯的優(yōu)勢，與傳統(tǒng)TACE療效相比，DEB-TACE治療結直腸癌肝轉移不僅腫瘤反應率高，不良反應率低，還能成為一種潛在的降期治療手段[12]。Bonne等[13]應用DEB-TACE治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉移患者，短期隨訪PR率為93%,PD率為7%；中期隨訪PR率為58%，SD率為25%，PD率為17%，初步證明DEB-TACE治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉移安全有效，且腫瘤負荷并未影響TACE療效。

載藥微球的內(nèi)徑大小一直被認為是與療效密切相關的因素，Tanaka等[14]研究認為越小微粒導致腫瘤壞死率越高，而且安全。目前治療肝轉移癌，微球直徑以100～300 μm 最為常用，不同的載藥微球，載藥后體積會有不同的變化。CalliSpheres微球作為新型載藥微球，在載藥后體積會明顯縮小，介入術中實際應用的內(nèi)徑小于100～300 μm的平均值，介入術后20天后化療藥物緩釋后恢復原有直徑，而這個變化過程成為封堵腫瘤血管越來越緊密的過程，延長了腫瘤血管再通時間[15]。

本研究應用CalliSpheres載藥微球加載表柔比星或伊立替康治療難治性肝轉移癌顯示出良好的近期療效和安全性。在術后的腫瘤反應率上顯示出較大優(yōu)勢。尤其對彌漫多發(fā)性轉移瘤，既往傳統(tǒng)TACE治療效果不理想，DEB-TACE術后均可獲得很好的腫瘤反應。本研究結果顯示首次D-TACE術后1周內(nèi)肝內(nèi)轉移灶可達到較好控制，術后6個月DCR仍可保持近90%，12個月生存率為95.65%。對腫瘤數(shù)目大于5個的多發(fā)、彌漫性肝轉移患者，DEB-TACE優(yōu)勢更為顯著，相當于進行全部腫瘤的“微球消融”，僅有輕度肝臟損害。本研究也顯示術后并發(fā)癥均在1～2級，多為一過性，對癥治療后大部分于1周內(nèi)緩解。未出現(xiàn)肝膿腫、異位栓塞、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。研究中，有26例患者DEB-TACE時應用了伊立替康，由于本研究選擇劑量遠低于常規(guī)推薦劑量，應用前并未常規(guī)進行UGA1G1檢測，未觀察到伊立替康相關的嚴重腹瀉和骨髓抑制。同時，本研究觀察了DEB-TACE治療可改善難治性肝轉移癌患者生活質量，可能與DEB-TACE有效控制腫瘤，降低腫瘤負荷有關。

對于難治性肝轉移癌患者，如何提高腫瘤反應率，降低藥物毒副作用，提高患者生活質量，給患者帶來更大的生存獲益，是需要長期進行的課題。DEB-TACE等局部手段聯(lián)合靶向等全身性治療可能會進一步改善此類患者的預后?？傊瑧?00～300 μm CalliSpheres微球行DEB-TACE治療難治性肝轉移是可行的，給此類患者提供了一種有效可行的治療方案，與其他手段或者聯(lián)合治療方案比較，仍然需要進一步探討。同時本研究受樣本量的影響，進行大樣本量的前瞻性臨床研究也是必要的，從而進一步觀察該方法的療效和安全性。