吉西他濱+順鉑方案在晚期尿路上皮癌中的療效及免疫指標(biāo)水平變化、不良反應(yīng)觀察

王麗麗，景 碩，馬 楠

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京 100038)

尿路上皮癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，可發(fā)生于輸尿管、膀胱、腎盂等各個(gè)部位，由于早期癥狀無特異性，疾病確診時(shí)多屬于中、晚期。研究表明，對(duì)于晚期患者，采取合適的治療手段延長患者生存期限具有重要的臨床意義[1]。目前多推薦尿路晚期上皮癌患者進(jìn)行全身化療，可抑制患者疾病惡性進(jìn)展。但由于患者以老年人居多，治療的同時(shí)需要考慮患者耐受性，治療方案需要選擇安全性高、毒副作用較小的保障性方案[2]。甲氨蝶呤+長春花堿+阿霉素+順鉑(MVAC)為臨床中常用的治療方案，其有效率可高達(dá)70%，但不良作用較大，患者耐受性差，影響其臨床使用價(jià)值[3]。如何在保障治療效果基礎(chǔ)上，減少不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后是目前臨床研究熱點(diǎn)。本研究旨在分析吉西他濱+順鉑對(duì)尿路上皮癌的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2018年2月至2020年12月在本院治療的93例晚期尿路上皮癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)診斷確診晚期尿路上皮癌；②均為首次治療； ③化療前卡氏評(píng)分(KPS)>60分；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎嚴(yán)重疾??；②存在治療禁忌；③ 合并過敏性疾病、其他部位惡性腫瘤者；④不能正確表達(dá)或配合治療者；⑤鉑敏感者。根據(jù)治療方式不同分為對(duì)照組41例和觀察組52例。對(duì)照組中27例，女14例，年齡58～79歲，年齡為(66.58±2.77)歲，其中膀胱癌36例，腎盂癌3例，輸尿管癌2例；觀察組中男39例，女13例，年齡58～80歲[(67.31±2.47)歲]，其中膀胱癌45例，腎盂癌4例，輸尿管癌3例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者或家屬均簽署知情同意書。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法對(duì)照組采用MVAC方案化療，第1、15、22 d甲氨蝶呤(國藥準(zhǔn)字H20113120，悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)30 mg/m2靜脈滴注；第2、15、22 d長春花堿3 mg/m2靜脈滴注治療；第2 d使用阿霉素30 mg/m2靜脈滴注；第1、2、3 d使用順鉑(國藥準(zhǔn)字H20020273，貴州漢方制藥有限公司)25 mg/m2靜脈滴注，28 d為一個(gè)療程。觀察組采用吉西他濱+順鉑方案：在1、8 d時(shí)給予吉西他濱(國藥準(zhǔn)字H20113286，齊魯制藥有限公司)1000 mg/m2靜脈滴注，30～60 min完成滴注；第1、2、3 d使用順鉑25 mg/m2行靜脈滴注治療。21 d為一個(gè)療程。兩組均治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)①治療效果評(píng)價(jià)：根據(jù)RECIST1.1版實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)[4]，完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)?？陀^緩解(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量評(píng)分：采用腫瘤患者生活質(zhì)量(quality of Life, QOL)[3]進(jìn)行評(píng)估，總分60分，得分越高代表生活質(zhì)量越好。③T淋巴細(xì)胞亞群水平：治療前與4個(gè)療程后，抽取靜脈血3 ml，離心處理后獲得上清液采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行檢測(cè)CD3+、CD4+和CD8+、CD4+/CD8+。④腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：在治療前與治療后4個(gè)療程后，抽取靜脈血3 ml，離心處理后獲得上清液，使用全自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測(cè)細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、β2-微球蛋白(β2-MG)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)。⑤不良反應(yīng)：參照NCI-CTC3.0版化療藥物不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 20.0軟件，均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述計(jì)量資料，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，并采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較兩組ORR、DCR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較觀察組QOL評(píng)分(43.26±2.16)分，高于對(duì)照組(35.19±2.41)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=16.997，P<0.001)。

2.3 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較觀察組免疫指標(biāo)水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組免疫指標(biāo)水平治療后明顯降低，且低于觀察組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后免疫指標(biāo)比較

2.4 兩組腫瘤標(biāo)志物情況比較治療后兩組CYFRA21-1、β2-MG、SCC-Ag均降低(P<0.05)，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物情況比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較兩組均未出現(xiàn)化療相關(guān)的致死性反應(yīng)，觀察組粒細(xì)胞減少、貧血、肝腎功能異常發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、血小板、白細(xì)胞減少例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較 (n)

3 討論

順鉑可與癌細(xì)胞的DNA形成交叉鏈，從而抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制，且對(duì)核蛋白與漿蛋白的結(jié)合也有抑制作用，可影響腫瘤分裂，具有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用[6]。順鉑類藥物作為一線治療可降低III～I(xiàn)V期腫瘤患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，但其毒副作用較大。由于晚期的尿路上皮癌患者年齡較大，免疫狀況不佳，MVAC治療常對(duì)延長生存年限作用有限[7，8]。有學(xué)者嘗試多種藥物聯(lián)合、高劑量化療、靶向藥物治療、交替化療等治療方法，但在生存效益上均未明顯獲益[9，10]。吉西他濱是近年新發(fā)現(xiàn)的阿糖胞苷類抗代謝藥，對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA合成具有阻斷作用，不僅其自身可達(dá)到抗腫瘤的目的，還能阻止被其它腫瘤藥物所破壞的腫瘤DNA再次合成，目前在臨床中廣泛應(yīng)用多種的實(shí)體腫瘤的治療中，比如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等[11]。近年來有研究表明吉西他濱單用在局部膀胱癌及轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療中有效率可達(dá)28%[12]。

本研究中對(duì)尿路上皮癌晚期患者使用吉西他濱、順鉑聯(lián)合治療，觀察組ORR、DCR與MVAC治療效果相當(dāng)，與以往研究結(jié)果一致[13]?；熯^程中，化療藥物在抑制癌細(xì)胞的同時(shí)可影響機(jī)體免疫，部分患者因免疫功能下降無法繼續(xù)治療[14，15]。因此治療過程中在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)要重視對(duì)患者免疫功能的保護(hù)。通過對(duì)兩組免疫機(jī)制進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)觀察組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群活性并無明顯改變，對(duì)照組免疫指標(biāo)的水平明顯降低，且明顯低于觀察組，提示吉西他濱+順鉑對(duì)患者免疫功能影響較小，對(duì)提高治療耐受性有積極意義。

腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的參考意義，是反映腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程的特征性物質(zhì)，對(duì)患者預(yù)后、療效評(píng)估均有一定的臨床意義[16]。CYFRA21-1為上皮起源的腫瘤細(xì)胞降解所釋放出的一種物質(zhì)，尤其在腎相關(guān)腫瘤中為高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在膀胱癌患者化療后CYFRA21-1水平明顯降低[17]。SCC-Ag則是一種糖蛋白，在食管、腎、肺上皮細(xì)胞癌的胞質(zhì)中存在，其在機(jī)體細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)水平與3級(jí)膀胱移行細(xì)胞癌的進(jìn)展、復(fù)發(fā)存在密切的聯(lián)系，對(duì)膀胱癌病程預(yù)測(cè)有積極意義[18]。β2-MG則是一種小分子球蛋白，在腫瘤患者癌細(xì)胞壞死后，β2-MG會(huì)隨著循環(huán)進(jìn)入到血液中，有研究通過前瞻性分析發(fā)現(xiàn)，膀胱癌患者血清及尿液中β2-MG水平明顯高于正常人，且與患者病情轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[19]。本研究中，兩組治療后與治療前比較CYFRA21-1、β2-MG、SCC-Ag水平均降低，但兩組間比較并無差異，說明兩種方法治療均可使患者的相關(guān)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)降低，改善患者臨床癥狀，獲得一定的治療效果。兩組不良反應(yīng)主要為骨髓抑制與消化道反應(yīng)，均未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡，而觀察組粒細(xì)胞減少、貧血、肝腎功能異常發(fā)生率低于對(duì)照組，與以往文獻(xiàn)研究結(jié)果相符[20]，可能與順鉑使用劑量減少，且吉西他濱與順鉑均為廣譜高活性細(xì)胞毒藥物，藥效機(jī)制不同，未疊加不良反應(yīng)有關(guān)[21，22]。

綜上所述，使用吉西他濱+順鉑治療晚期尿路上皮癌療效肯定，對(duì)患者免疫功能影響小，可提高患者生活質(zhì)量，且不良作用較輕，具有一定臨床使用價(jià)值。