吉西他濱+順鉑方案在晚期尿路上皮癌中的療效及免疫指標水平變化、不良反應觀察

王麗麗，景 碩，馬 楠

(首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院，北京 100038)

尿路上皮癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，可發(fā)生于輸尿管、膀胱、腎盂等各個部位，由于早期癥狀無特異性，疾病確診時多屬于中、晚期。研究表明，對于晚期患者，采取合適的治療手段延長患者生存期限具有重要的臨床意義[1]。目前多推薦尿路晚期上皮癌患者進行全身化療，可抑制患者疾病惡性進展。但由于患者以老年人居多，治療的同時需要考慮患者耐受性，治療方案需要選擇安全性高、毒副作用較小的保障性方案[2]。甲氨蝶呤+長春花堿+阿霉素+順鉑(MVAC)為臨床中常用的治療方案，其有效率可高達70%，但不良作用較大，患者耐受性差，影響其臨床使用價值[3]。如何在保障治療效果基礎上，減少不良反應、提高患者生活質量、改善預后是目前臨床研究熱點。本研究旨在分析吉西他濱+順鉑對尿路上皮癌的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2018年2月至2020年12月在本院治療的93例晚期尿路上皮癌患者，納入標準：①均經(jīng)病理學診斷確診晚期尿路上皮癌；②均為首次治療； ③化療前卡氏評分(KPS)>60分；④臨床資料完整。排除標準：①合并心、肝、腎嚴重疾??；②存在治療禁忌；③ 合并過敏性疾病、其他部位惡性腫瘤者；④不能正確表達或配合治療者；⑤鉑敏感者。根據(jù)治療方式不同分為對照組41例和觀察組52例。對照組中27例，女14例，年齡58～79歲，年齡為(66.58±2.77)歲，其中膀胱癌36例，腎盂癌3例，輸尿管癌2例；觀察組中男39例，女13例，年齡58～80歲[(67.31±2.47)歲]，其中膀胱癌45例，腎盂癌4例，輸尿管癌3例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有患者或家屬均簽署知情同意書。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法對照組采用MVAC方案化療，第1、15、22 d甲氨蝶呤(國藥準字H20113120，悅康藥業(yè)集團股份有限公司)30 mg/m2靜脈滴注；第2、15、22 d長春花堿3 mg/m2靜脈滴注治療；第2 d使用阿霉素30 mg/m2靜脈滴注；第1、2、3 d使用順鉑(國藥準字H20020273，貴州漢方制藥有限公司)25 mg/m2靜脈滴注，28 d為一個療程。觀察組采用吉西他濱+順鉑方案：在1、8 d時給予吉西他濱(國藥準字H20113286，齊魯制藥有限公司)1000 mg/m2靜脈滴注，30～60 min完成滴注；第1、2、3 d使用順鉑25 mg/m2行靜脈滴注治療。21 d為一個療程。兩組均治療4個療程。

1.3 觀察指標①治療效果評價：根據(jù)RECIST1.1版實體腫瘤療效評價[4]，完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)?？陀^緩解(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②生活質量評分：采用腫瘤患者生活質量(quality of Life, QOL)[3]進行評估，總分60分，得分越高代表生活質量越好。③T淋巴細胞亞群水平：治療前與4個療程后，抽取靜脈血3 ml，離心處理后獲得上清液采用酶聯(lián)免疫法進行檢測CD3+、CD4+和CD8+、CD4+/CD8+。④腫瘤標志物檢測：在治療前與治療后4個療程后，抽取靜脈血3 ml，離心處理后獲得上清液，使用全自動生化儀進行檢測細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、β2-微球蛋白(β2-MG)、鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)。⑤不良反應：參照NCI-CTC3.0版化療藥物不良反應進行評估[5]。

1.4 統(tǒng)計學方法采用 SPSS 20.0軟件，均數(shù)±標準差描述計量資料，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率或構成比表示，并采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較兩組ORR、DCR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組生活質量評分比較觀察組QOL評分(43.26±2.16)分，高于對照組(35.19±2.41)分，差異有統(tǒng)計學意義(t=16.997，P<0.001)。

2.3 兩組T淋巴細胞亞群比較觀察組免疫指標水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；對照組免疫指標水平治療后明顯降低，且低于觀察組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后免疫指標比較

2.4 兩組腫瘤標志物情況比較治療后兩組CYFRA21-1、β2-MG、SCC-Ag均降低(P<0.05)，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物情況比較

2.5 兩組不良反應比較兩組均未出現(xiàn)化療相關的致死性反應，觀察組粒細胞減少、貧血、肝腎功能異常發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，粒細胞減少性發(fā)熱、血小板、白細胞減少例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應比較 (n)

3 討論

順鉑可與癌細胞的DNA形成交叉鏈，從而抑制癌細胞的轉錄、DNA復制，且對核蛋白與漿蛋白的結合也有抑制作用，可影響腫瘤分裂，具有較強的廣譜抗癌作用[6]。順鉑類藥物作為一線治療可降低III～IV期腫瘤患者死亡風險，但其毒副作用較大。由于晚期的尿路上皮癌患者年齡較大，免疫狀況不佳，MVAC治療常對延長生存年限作用有限[7，8]。有學者嘗試多種藥物聯(lián)合、高劑量化療、靶向藥物治療、交替化療等治療方法，但在生存效益上均未明顯獲益[9，10]。吉西他濱是近年新發(fā)現(xiàn)的阿糖胞苷類抗代謝藥，對腫瘤細胞DNA合成具有阻斷作用，不僅其自身可達到抗腫瘤的目的，還能阻止被其它腫瘤藥物所破壞的腫瘤DNA再次合成，目前在臨床中廣泛應用多種的實體腫瘤的治療中，比如乳腺癌、非小細胞肺癌等[11]。近年來有研究表明吉西他濱單用在局部膀胱癌及轉移性膀胱癌治療中有效率可達28%[12]。

本研究中對尿路上皮癌晚期患者使用吉西他濱、順鉑聯(lián)合治療，觀察組ORR、DCR與MVAC治療效果相當，與以往研究結果一致[13]?；熯^程中，化療藥物在抑制癌細胞的同時可影響機體免疫，部分患者因免疫功能下降無法繼續(xù)治療[14，15]。因此治療過程中在殺傷腫瘤細胞的同時要重視對患者免疫功能的保護。通過對兩組免疫機制進行比較，發(fā)現(xiàn)觀察組治療前后T淋巴細胞亞群活性并無明顯改變，對照組免疫指標的水平明顯降低，且明顯低于觀察組，提示吉西他濱+順鉑對患者免疫功能影響較小，對提高治療耐受性有積極意義。

腫瘤標志物在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的參考意義，是反映腫瘤細胞轉化過程的特征性物質，對患者預后、療效評估均有一定的臨床意義[16]。CYFRA21-1為上皮起源的腫瘤細胞降解所釋放出的一種物質，尤其在腎相關腫瘤中為高表達。研究發(fā)現(xiàn)，在膀胱癌患者化療后CYFRA21-1水平明顯降低[17]。SCC-Ag則是一種糖蛋白，在食管、腎、肺上皮細胞癌的胞質中存在，其在機體細胞質中表達水平與3級膀胱移行細胞癌的進展、復發(fā)存在密切的聯(lián)系，對膀胱癌病程預測有積極意義[18]。β2-MG則是一種小分子球蛋白，在腫瘤患者癌細胞壞死后，β2-MG會隨著循環(huán)進入到血液中，有研究通過前瞻性分析發(fā)現(xiàn)，膀胱癌患者血清及尿液中β2-MG水平明顯高于正常人，且與患者病情轉歸密切相關[19]。本研究中，兩組治療后與治療前比較CYFRA21-1、β2-MG、SCC-Ag水平均降低，但兩組間比較并無差異，說明兩種方法治療均可使患者的相關腫瘤標志物表達降低，改善患者臨床癥狀，獲得一定的治療效果。兩組不良反應主要為骨髓抑制與消化道反應，均未出現(xiàn)治療相關死亡，而觀察組粒細胞減少、貧血、肝腎功能異常發(fā)生率低于對照組，與以往文獻研究結果相符[20]，可能與順鉑使用劑量減少，且吉西他濱與順鉑均為廣譜高活性細胞毒藥物，藥效機制不同，未疊加不良反應有關[21，22]。

綜上所述，使用吉西他濱+順鉑治療晚期尿路上皮癌療效肯定，對患者免疫功能影響小，可提高患者生活質量，且不良作用較輕，具有一定臨床使用價值。