老年腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素及與血清同型半胱氨酸、淀粉樣蛋白A、Tau蛋白的關(guān)系

吳 浩，符麗珍，趙 勇，蘇匯澤，柯維春

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，海南 ?？?570105)

腦卒中占導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙病因的第二位，57%的血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment,VCI)患者具有卒中史[1]，而腦卒中患者中腦梗死占70%～80%[2]，因此，對(duì)老年腦梗死患者認(rèn)知功能的篩查至關(guān)重要，若未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并診斷，最終發(fā)展為癡呆則在一定程度上增加醫(yī)療及患者自身負(fù)擔(dān)。臨床對(duì)老年腦梗死后VCI的發(fā)生率及癥狀體征有較為深入的了解，但其發(fā)病機(jī)制尚未明確[3]。探查老年腦梗死后VCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì)臨床預(yù)防及制定個(gè)體化治療方案尤為重要。另外，現(xiàn)臨床診斷VCI主要靠病史、癥狀體征、影像學(xué)等綜合評(píng)估，對(duì)其血清學(xué)指標(biāo)的探查較為薄弱[4]。血清同型半胱氨酸(Hcy)為機(jī)體蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，具有損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，與心腦血管疾病的發(fā)生具有密切聯(lián)系[5]。淀粉樣蛋白A(SAA)為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)不同程度的炎癥反應(yīng)后可異常升高，而炎癥與腦梗死發(fā)病病理過程密切相關(guān)[6]。Tau蛋白為神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白，正常生理狀態(tài)下可促進(jìn)微管組裝，而神經(jīng)元病變后該蛋白被過度修飾，喪失正常的生理功能[7]。本研究探討老年腦梗死后VCI的危險(xiǎn)因素及與血清Hcy、SAA、Tau蛋白的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年1月至2021年1月我院接受治療的106例老年腦梗死患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]中有關(guān)腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT、MRI及數(shù)字減影血管造影(DSA)等確診；②首次發(fā)??；③臨床各項(xiàng)檢查資料完整；④發(fā)病后72 h內(nèi)入院治療；⑤年齡>60歲；⑥Hachinski缺血量表(HIS)≥7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有認(rèn)知功能障病史；②合并嚴(yán)重失語、視覺障礙、意識(shí)障礙等無法配合臨床檢查及評(píng)估；③合并癲癇、帕金森等其他引起認(rèn)知功能障礙的疾病；④出血性腦血管疾?。虎轃o法配合頸動(dòng)脈超聲等檢查。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集收集所有患者的臨床資料，并進(jìn)行3個(gè)月的出院隨訪。一般資料包括姓名、性別、年齡、吸煙史、文化程度、病史、偏手性、梗死部位、血管范圍等。其中吸煙史可分為吸煙(曾有過吸煙行為，現(xiàn)在不吸煙或吸煙)與不吸煙(從未有過吸煙行為)，病史包括高血壓(曾確診或有明確治療經(jīng)歷，或收縮壓>160 mmHg和/或舒張壓>90 mmHg)、冠心病(曾確診或有明確治療經(jīng)歷，或≥1支血管狹窄程度≥50%)、糖尿病(曾確診或有明確治療經(jīng)歷，或住院期間空腹血糖>7 mmol/L)，腦梗死后抑郁(PSD)發(fā)生采用抑郁量表(SDS)[9]評(píng)估，以評(píng)分≥50為抑郁標(biāo)準(zhǔn)，診斷符合國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼ICD-10。

1.2.2 指標(biāo)檢測(cè)入院后次日清晨常規(guī)靜脈采血后保存待測(cè)，通過BS-230型號(hào)邁瑞全自動(dòng)生化分析儀(武漢盛世達(dá)醫(yī)療設(shè)備有限公司)檢測(cè)，采用雙抗體夾心法檢測(cè)Hcy水平，試劑盒來自上海信裕生物工程有限公司；采用膠體金法測(cè)定SAA水平，試劑盒來自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司；采用陳皮探針法PCR鑒定試劑盒檢測(cè)Tau蛋白水平，試劑盒來自上海研生實(shí)業(yè)有限公司；所有檢測(cè)步驟及操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)VCI符合《2019年中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診治指南》[10]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，入院時(shí)接受老年認(rèn)知功能減退知情者問卷(IQCODE)初步篩查，治療3個(gè)月后采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)表(MMSE)進(jìn)行評(píng)分，以發(fā)病前無認(rèn)知功能障礙，發(fā)病后早期存在不能用泌尿系統(tǒng)疾病解釋的癥狀，并逐漸出現(xiàn)步態(tài)異常、人格或情緒改變等癥狀，3個(gè)月后仍然存在，MMSE評(píng)分<27分，存在血管性腦損傷的證據(jù)，影像學(xué)診斷符合。根據(jù)是否合并VCI分為VCI組(n=46)及非VCI組(n=60)。

1.4 觀察指標(biāo)對(duì)比兩組性別、年齡、梗死部位、血管范圍等臨床資料；評(píng)估影響老年腦梗死后VCI的危險(xiǎn)因素；比較兩組血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平；分析血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平在老年腦梗死患者VCI評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson分析法；影響因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較兩組年齡、文化程度、高血壓病史、糖尿病病史、梗死部位、血管范圍、PSD發(fā)生比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；性別、吸煙史、冠心病病史、偏手性等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料比較 [n(%)]

2.2 老年腦梗死后VCI影響因素分析文化程度、高血壓病史、糖尿病病史、梗死部位、PSD發(fā)生均為影響老年腦梗死后VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 老年腦梗死后VCI影響因素分析

2.3 兩組血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平比較VCI組血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平高于非VCI組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平比較

2.4 血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平對(duì)老年腦梗死患者VCI評(píng)估價(jià)值單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平可作為評(píng)估老年腦梗死患者VCI的效能指標(biāo)(P<0.05)，見圖1及表4。

圖1 血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平對(duì)老年腦梗死患者VCI評(píng)估的ROC曲線圖

表4 血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平對(duì)老年腦梗死患者VCI評(píng)估價(jià)值

3 討論

腦梗死是臨床引發(fā)VCI的主要病因，不僅在一定程度上加重病情發(fā)展，增加臨床治療困難度，且還可影響其日常生活能力，降低生活質(zhì)量，由于VCI早期可干預(yù)，因此早期識(shí)別并針對(duì)性防治是降低癡呆發(fā)病率及致殘率的關(guān)鍵。以往流行病學(xué)研究顯示，糖尿病、冠心病、吸煙等均是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[10]。而究其病理機(jī)制，VCI發(fā)病主要因各種血管因素導(dǎo)致的慢性腦缺血及糖脂代謝紊亂有關(guān)，患者體內(nèi)蛋白質(zhì)合成異常及神經(jīng)遞質(zhì)傳遞改變等均是其發(fā)病的病理基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，VCI組及非VCI組患者組間年齡、文化程度等比較差異明顯，表明老年腦梗死后VCI的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，存在多因素影響，其發(fā)病率隨患者年齡的增加，亦或是文化水平的降低而表現(xiàn)出上升趨勢(shì)。加拿大健康和老年研究中心對(duì)10263例社區(qū)居民及住院患者展開流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)>65歲的老年群體VCI患病率最高，可達(dá)5%，且隨著年齡的升高，其病情愈發(fā)嚴(yán)重，在65～84歲的老年群體中，非癡呆型血管性認(rèn)知功能損害(VCIND)的發(fā)病率最高，而85歲以上的高齡群體發(fā)病率進(jìn)一步上升，主要以混合型及血管性癡呆為主[12]。

本研究結(jié)果顯示，文化程度、高血壓病史、糖尿病病史、梗死部位、PSD發(fā)生均為影響老年腦梗死后VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示臨床需對(duì)具有以上危險(xiǎn)因素的患者給予密切關(guān)注，并給予早期預(yù)防處理。分析原因，年齡不是老年腦梗死后VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與雷軍[13]的研究中年齡﹥75歲是老年腦梗死后認(rèn)知障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素結(jié)果不同，可能與年齡界限及認(rèn)知障礙評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，本研究綜合所有患者的年齡，取中位數(shù)的整數(shù)為年齡分界線，具有一定主觀性。符曉艷等[14]研究中，低教育程度、PSD是高齡腦梗死患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)果與本研究具有一定相似之處。出現(xiàn)這一結(jié)果的原因是因?yàn)椋徒逃降睦夏昴X梗死患者自身心理成熟度低，社會(huì)及家庭支持不足時(shí)較易產(chǎn)生負(fù)性情緒，進(jìn)而影響病情進(jìn)展，而高度教育的患者，具有更高的認(rèn)知功能保留，其神經(jīng)元突觸連接機(jī)制更為復(fù)雜，發(fā)病后具有一定抵抗認(rèn)知功能減退的能力。長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致腦皮質(zhì)下層及腦室周圍白質(zhì)的發(fā)生不同程度的病變，進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知損害。糖尿病是一類以慢性高血糖為特征的老年常見慢性疾病，可引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致血管閉塞，加重認(rèn)知障礙，且長(zhǎng)期高水平的血糖亦可引發(fā)強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終使得神經(jīng)元受損。VIC發(fā)生后所損害的認(rèn)知域中，執(zhí)行功能障礙表現(xiàn)極為明顯，而額葉及顳葉相關(guān)的環(huán)路發(fā)生病變后則尤易遭受損害，并引發(fā)情緒、抽象思維等的精神活動(dòng)紊亂，并出現(xiàn)情感障礙、執(zhí)行功能障礙等癥狀。小丘腦為邊緣系統(tǒng)中繼站，正常生理狀態(tài)下可參與記憶形成，而病變后亦可造成認(rèn)知損害。PSD的發(fā)生廣泛存在于老年腦梗死患者中，并與之預(yù)后具有密切聯(lián)系，還有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病的發(fā)生與PSD相關(guān)，互相影響并引起認(rèn)知行為改變[15]。

另外，從血清生物學(xué)標(biāo)志物角度而言，氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等均參與老年腦梗死后VCI發(fā)病。本研究結(jié)果顯示，VCI組血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平高于非VCI組，提示VCI病變后的患者以上血清指標(biāo)水平均存在異常改變，單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平AUC分別為0.740、0.842、0.774、0.951，均可作為評(píng)估老年腦梗死患者VCI的效能指標(biāo)。分析原因，Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化具有密切關(guān)聯(lián)，于臨床主要用于血栓性疾病的輔助診斷[16]，且還可引起血管內(nèi)皮功能損傷，并減慢甲基化作用，對(duì)神經(jīng)元起到直接性損害。SAA主要由肝臟表達(dá)，老年腦梗死后VCI患者神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重，局部炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，其水平異常升高，可將白細(xì)胞及免疫細(xì)胞傳送至腦損傷部位，加重感染。Tau蛋白主要參與神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)微管的形成，當(dāng)患者發(fā)生VCI后，該物質(zhì)被過度修飾后釋放至腦脊液，滲漏到外周血。本研究不足之處在于因樣本量及地區(qū)限制，難以完全揭示老年腦梗死后VCI患者危險(xiǎn)因素，且未能明確血清指標(biāo)與各危險(xiǎn)因素的關(guān)系，有待后期加強(qiáng)后深入探討。

綜上所述，文化程度、高血壓病史、糖尿病病史、梗死部位、PSD發(fā)生均為影響老年腦梗死后VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且老年腦梗死后VCI患者Hcy、SAA、Tau蛋白水平異常升高，早期檢測(cè)有助于篩查診斷及病情評(píng)估。