DAX1基因重復(fù)所致綜合征型性發(fā)育異常1例

趙芷若,黎 萍,宋施儀,邢 杰,張?jiān)品?李秀欣,田 婧

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 發(fā)育兒科，吉林 長(zhǎng)春130041)

性發(fā)育異常(DSD)是染色體核型、性腺表型和性腺解剖結(jié)構(gòu)不一致的一大類遺傳異質(zhì)性疾病的總稱。按照染色體核型作為主要分類標(biāo)準(zhǔn)，DSD分為：性染色體異常DSD、46，XX DSD和46，XY DSD這3類[1]。

1 臨床資料

患兒女，8個(gè)月，因不會(huì)翻身于發(fā)育兒科就診。患兒系第2胎第2產(chǎn)，胎齡39+6周剖宮產(chǎn)娩出，生后無窒息，出生體重2 500 g。母親孕期營(yíng)養(yǎng)良好，無特殊病史。孕期胎動(dòng)少，產(chǎn)前胎心正常，胎盤、羊水、臍帶未見異常。生后母乳喂養(yǎng)，無住院病史?；純?個(gè)月會(huì)豎頭。

家族史：父母非近親結(jié)婚，姐姐12歲，已經(jīng)月經(jīng)初潮，身體健康，家族中無遺傳病史，無不孕不育、閉經(jīng)、外生殖器發(fā)育異常、隱睪等家族史。

體格檢查：神清，身長(zhǎng)70.2 cm(P50)，體重7.05 kg(P25-P50)，頭圍41 cm(P25-P50)，雙手無特殊皮紋。心肺腹查體無陽(yáng)性體征，四肢肌張力低下，關(guān)節(jié)韌帶松弛，腱反射可引出。追視差，追聽差，豎頭可，不會(huì)翻身，不能獨(dú)坐，不會(huì)爬，立位不能持重。雙側(cè)乳房B1期，腋毛A1期；幼女外陰，陰毛PH1期，無陰蒂增大和其他外陰畸形，兩側(cè)腹股溝區(qū)未觸及包塊。

輔助檢查：肝功、腎功、心肌酶、離子無異常；血常規(guī)、尿常規(guī)無異常；乙肝兩對(duì)半：表面抗體+，余正常；血尿遺傳代謝篩查：未見異常；甲功5項(xiàng)：未見異常。上午7：00-9：00皮質(zhì)醇、促腎上腺激素正常范圍；性激素6項(xiàng)：卵泡刺激素1.06IU/L，黃體生成素小于0.03 IU/L，睪酮小于2.5 ng/dL，雌二醇3.58 pg/mL，孕酮0.16 ng/mL，青春期前水平。外生殖器男性化評(píng)分(EMS)：0分(完全女性表型)。0-6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估提示運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、社交、適應(yīng)能力各能區(qū)全面發(fā)育遲緩。頭顱MRI示雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)異常信號(hào)，腦室系統(tǒng)增寬。肝、膽、脾、腎臟及腎上腺超聲均未見異常；腹股溝區(qū)未探及類睪丸超聲；相當(dāng)于子宮的位置探及1.1 cm×0.5 cm實(shí)性低回聲，未見明顯宮腔線，雙附件區(qū)未見明顯異?；芈?。

因該患兒存在面容異常、全面發(fā)育遲緩，肌張力低下，經(jīng)過充分告知建議行遺傳學(xué)檢測(cè)以明確診斷；簽署知情同意書后，家屬同意患兒行染色體微陣列檢測(cè)，提取患兒外周血DNA，使用CytoScanHD/CytoScan750K進(jìn)行全基因組范圍掃描。外周血染色體微陣列結(jié)果回報(bào)：Xp22.33p21.1(168546-37348545)×2，Xp21.1q28(37348545-155233731) ×1，Yp11.32Yq11.223(118546-24985261)×1，Yq11.223q11.23(24985261-28458663)×2。為進(jìn)一步核實(shí)，建議完善患兒外周血染色體核型，結(jié)果回報(bào)：46,XY,dup(X)(p22p21)。

結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果，該患兒診斷為46，XY，性發(fā)育異常(DSD)，Xp22p21重復(fù)綜合征。

2 討論

46，XY DSD的病因復(fù)雜，涉及睪丸分化、睪酮合成或作用的所有相關(guān)因素，可由多種基因突變引起，發(fā)病率約為1/100 000[2]。46，XY胚胎性別發(fā)育是以SRY基因?yàn)橹行牡谋姸嗷蛴行騾⑴c的復(fù)雜過程，而46，XY DSD患者主要以外生殖器男性化不足為特征，可有性腺發(fā)育異常，伴或不伴苗勒氏管結(jié)構(gòu)。46，XY DSD臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性均較大，在臨床上常難以診斷。由于睪丸發(fā)育受SRY、WT1、DHH、SOX9、DAX1等多個(gè)基因嚴(yán)格的劑量、時(shí)空作用調(diào)控，這些基因的突變均能導(dǎo)致46，XY的性反轉(zhuǎn)發(fā)育。

本文報(bào)道患兒在宮內(nèi)胎動(dòng)少，眼間距略寬，內(nèi)眥贅皮，耳位低，鼻梁寬，嘴唇薄，可見懸雍垂分叉，外陰為幼女型，全面發(fā)育遲緩。外周血染色體核型為46,XY,dup(X)(p22p21)，染色體微陣列檢測(cè)發(fā)現(xiàn)X染色體短臂2區(qū)37.2 Mb重復(fù)區(qū)域(168546-37348545)，Y染色體長(zhǎng)臂1區(qū)3.5 Mb重復(fù)區(qū)域(24985261-28458663)。參照國(guó)際基因組CNV多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(kù)DGV、UCSC genome Browser(https://genome.ucsc.edu/)、DECIPHER以及ISCA數(shù)據(jù)庫(kù)及相關(guān)文獻(xiàn)判讀CNV缺失區(qū)域，結(jié)合OMIM基因分析，該患兒Y染色體重復(fù)區(qū)域無致病性報(bào)道。Xp22.33p21.1重復(fù)的區(qū)域含有超過100個(gè)編碼蛋白基因，依據(jù)美國(guó)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)變異分類指南[3]標(biāo)準(zhǔn)判斷，其中SHOX、OFD1、DMD、AP1S2、GLGN4、REPS2重復(fù)和全面發(fā)育遲緩/智力障礙有關(guān)，劑量敏感性性別反轉(zhuǎn)先天性腎上腺發(fā)育不良基因重復(fù)(DAX1)可導(dǎo)致46,XY出現(xiàn)性發(fā)育異常。

DAX1(OMIM：300473)編碼DAX1蛋白[4]，該基因表達(dá)在丘腦的腹內(nèi)側(cè)核細(xì)胞、垂體促性腺細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、睪丸的leydig細(xì)胞及sertoli細(xì)胞、生精細(xì)胞，參與下丘腦-垂體-腎上腺/性腺(HPAG)軸的調(diào)控[5]。目前文獻(xiàn)報(bào)道DAX1基因在人群中的突變率為1∶140 000-1∶1 200 000，以片段缺失、移碼突變、無義突變和錯(cuò)義突變?yōu)橹?。DAX1基因單倍劑量不足或缺失可導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)發(fā)育障礙、腎上腺皮質(zhì)激素合成障礙、下丘腦促性腺激素釋放激素細(xì)胞和垂體促性腺細(xì)胞發(fā)育障礙、生殖細(xì)胞的生精功能障礙及X連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良伴性早熟[6-7]。而有關(guān)DAX1重復(fù)的報(bào)道相對(duì)較少。

本次報(bào)道案例的患兒為46，XY核型，因DAX1雙倍劑量，導(dǎo)致其性發(fā)育障礙表現(xiàn)為外形完全女性化。在46，XY的胚胎雙潛能生殖嵴向睪丸分化的過程中，DAX1作為轉(zhuǎn)錄抑制因子調(diào)控SRY下游的SOX9基因[8]，促進(jìn)睪丸的分化。DAX1單倍劑量可促進(jìn)SOX9表達(dá)以維持睪丸分化通路；而在SRY正常表達(dá)的情況下，2個(gè)以上拷貝變異DAX1就會(huì)抑制SOX9表達(dá)，抑制睪丸發(fā)育。如圖1所示，XY基因鼠研究也證實(shí)了DAX1在性別分化中存在劑量敏感性[9]：當(dāng)該基因以單倍劑量存在時(shí)，能夠促進(jìn)睪丸的發(fā)育；當(dāng)DAX1基因以雙倍劑量存在時(shí)，則會(huì)致使雄性出現(xiàn)性別反轉(zhuǎn)[7,10]。DAX1重復(fù)多倍劑量造成DSD的案例目前國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道，國(guó)外報(bào)道過數(shù)例。Damien Sanlaville[11]報(bào)道的7月齡女嬰染色體核型為46,X,der(Y) t(X;Y)(p21.2;p11.3)，存在DAX1基因出現(xiàn)2個(gè)拷貝，導(dǎo)致該患兒表現(xiàn)為46，XY，女性表型。Michela Barbaro[12]報(bào)道的46，XY核型兩姐妹因DAX1多倍劑量造成的完全性反轉(zhuǎn)，及另一例46，XY核型體內(nèi)因Xp21區(qū)域重復(fù)(含DAX1基因)導(dǎo)致的性反轉(zhuǎn)[13]，其中一例在青春期行腹腔發(fā)育不良性腺切除，病理提示為性腺母細(xì)胞瘤。Mary GarcíaAcero[14]于2019年報(bào)道的兩姐妹Xp21.1-22.2(含DAX1基因)片段重復(fù)導(dǎo)致46，XY DSD。單純DAX1重復(fù)所致46，XY DSD無身材矮小、智力障礙，常因?yàn)榍啻浩诎l(fā)育延遲就診行遺傳學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)；而本例因?yàn)榇嬖赬染色體微重復(fù)出現(xiàn)全面發(fā)育遲緩行染色體芯片檢測(cè)診斷為綜合征型46，XY DSD。建議患兒父母和姐姐完善染色體核型，家屬暫未同意。目前已發(fā)現(xiàn)30余個(gè)46，XY DSD致病基因[15]。結(jié)合該病例與文獻(xiàn)報(bào)道，DAX1基因在胚胎性發(fā)育過程中發(fā)揮重要的作用且具有劑量敏感性的特點(diǎn)；DAX1基因重復(fù)是46，XY DSD確定的遺傳學(xué)病因之一，因而建議所有46,XY DSD患者基因檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)常規(guī)包括DAX1基因，尤其是其拷貝數(shù)變化。

圖1 DAX1調(diào)控性別分化模式圖

本例報(bào)道患兒全面發(fā)育落后，建議其積極康復(fù)訓(xùn)練；監(jiān)測(cè)盆腔/腹股溝超聲，必要時(shí)需行盆腔MRI，檢查完善血AMH、抑制素B水平監(jiān)測(cè)，必要時(shí)行HCG激發(fā)試驗(yàn)，以監(jiān)測(cè)腹腔異常性腺變化。該患兒還將面臨青春期發(fā)育、社會(huì)性別的選擇和判定，需要隨訪腹腔內(nèi)發(fā)育不良的性腺組織變化，多學(xué)科綜合決定是否需進(jìn)行性腺切除、手術(shù)時(shí)機(jī)以及方式。