右美托咪定預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的研究進展

孫 琳,王丹陽,張春璐,魏鈺青,王成平,陳 鵬

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130033)

術(shù)后惡心嘔吐(PONV)是全身麻醉術(shù)后常見的并發(fā)癥，有研究表明，PONV不僅會導(dǎo)致不愉快的體驗，更會導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂，傷口裂開，切口疝，誤吸，吸入性肺炎等，延長出院時間，增加住院費用[1]。因此，預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐成為圍術(shù)期面臨的重大挑戰(zhàn)。右美托咪啶(Dex)是一種強效、多用途、高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，具有良好的鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗圍術(shù)期交感興奮和催眠作用[2]，且不產(chǎn)生呼吸抑制，廣泛應(yīng)用于臨床。近年來，臨床研究者們一直關(guān)注著右美托咪定對PONV的影響。筆者圍繞Dex預(yù)防PONV的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 PONV的生理機制

惡心，是一種模糊的、不愉快的不安感，伴隨著可能發(fā)生嘔吐的感覺。惡心是一種主觀癥狀，在此之前通常會有厭食感，并伴有臉色蒼白、唾液分泌過多、發(fā)汗和心動過速等客觀癥狀[3]。相反，嘔吐是一種客觀癥狀，即胃內(nèi)容物以逆行的方式快速有力的從胃排出口外[4]。惡心嘔吐是一種反射性過程，可通過以下機制觸發(fā)：(1)進入腸腔的毒素、藥物、細菌、病毒或真菌通過釋放上消化道局部嘔吐神經(jīng)遞質(zhì)，間接刺激腦干迷走神經(jīng)背側(cè)復(fù)合體，隨后激活迷走神經(jīng)和(或)內(nèi)臟神經(jīng)上的相應(yīng)受體；(2)有毒物質(zhì)、藥物或感染性有機體進入人體系統(tǒng)可直接作用于腦干迷走神經(jīng)背側(cè)復(fù)合體；(3)胃腸道病變，刺激迷走傳入神經(jīng)或其他內(nèi)臟器官(如心臟)的內(nèi)臟傳入神經(jīng)；(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括大腦皮層和邊緣系統(tǒng))內(nèi)的情緒和認知刺激；(5)暈動癥中前庭核和小腦功能失調(diào)[5]。這些不同的刺激觸發(fā)嘔吐反射，該反射由尾區(qū)、孤束核和迷走神經(jīng)背側(cè)運動核組成的迷走神經(jīng)背側(cè)復(fù)合體協(xié)調(diào)[6]。這些沖動經(jīng)過嘔吐中樞處理后，通過迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、膈神經(jīng)和脊神經(jīng)傳至胃、小腸、膈肌和腹壁肌等處，導(dǎo)致惡心嘔吐的發(fā)生。

2 PONV危險因素

2.1 患者因素對術(shù)后惡心嘔吐公認的影響最大的四個相關(guān)因素為：女性，不吸煙，既往術(shù)后惡心嘔吐或暈動癥病史，術(shù)后使用阿片類藥物[7]。在性別因素中，女性是發(fā)生術(shù)后嘔吐的最強預(yù)測因子(OR 4.89)[8]，這可能與PONV相關(guān)的TACR1基因受到雌二醇影響改變基因的表達等有關(guān)[9]。有研究表明，吸煙剝奪對暈動病具有預(yù)防作用，而吸煙者圍手術(shù)期會暫時性尼古丁戒斷，這可能解釋了為什么吸煙者降低了PONV的風(fēng)險[10]。有暈動癥病史或PONV病史的患者嘔吐閾值較低，且易復(fù)發(fā)，這可能與此類患者前庭功能異常敏感性有關(guān)[1]。

2.2 麻醉因素在全身麻醉的方法上，吸入麻醉與應(yīng)用丙泊酚進行全憑靜脈麻醉相比，其PONV的發(fā)生率相對較高，術(shù)后對止吐藥的需求較高[11-12]。吸入麻醉藥可增強體外血清素5-HT3受體功能，可導(dǎo)致惡心嘔吐[5]。最近在大鼠中的研究表明，引發(fā)惡心和嘔吐的ZD7288可誘導(dǎo)后丘腦中c-Fos的表達[13]，而異氟醚暴露明顯增加了大鼠后丘腦中c-Fos的表達，表明異氟醚通過作用于后丘腦來激活嘔吐[14]。一氧化氮對中樞阿片受體和多巴胺能受體的某些作用，一氧化氮向中耳腔擴散引起中耳壓力的改變，以及一氧化氮向封閉腔內(nèi)擴散導(dǎo)致的腸脹氣均可能導(dǎo)致PONV[15]。丙泊酚可能通過抑制5-HT3受體和阻斷迷走神經(jīng)核和化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)對PONV產(chǎn)生保護作用[16]。在麻醉藥物方面，阿片類藥物是PONV的獨立危險因素。其中，芬太尼、舒芬太尼、嗎啡對PONV影響較大[17-19]，瑞芬太尼對PONV影響較小[20]。目前認為阿片類藥物導(dǎo)致惡心嘔吐的三個關(guān)鍵機制是刺激化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)(CTZ)、增加前庭敏感性和延遲胃排空[21]?？焖凫o脈滴注芬太尼或芬太尼衍生的阿片類藥物可使許多患者產(chǎn)生嚴重咳嗽，而芬太尼引起的咳嗽(FIC)可導(dǎo)致術(shù)后惡心嘔吐[22]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IC與術(shù)后惡心嘔吐關(guān)系無關(guān)[23]，這可能需要進行大樣本相關(guān)研究。

2.3 手術(shù)因素與PONV相關(guān)的手術(shù)因素主要包括手術(shù)時長及手術(shù)類型。有研究表明手術(shù)時長每增加30 min，PONV的發(fā)生率會增加60%[24]。腹腔鏡手術(shù)、減重手術(shù)、婦科手術(shù)、膽囊切除術(shù)及甲狀腺手術(shù)與PONV發(fā)生率增加有關(guān)[25-26]，腹腔鏡手術(shù)頭低腳高位和氣腹的應(yīng)用均會導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，較高的顱內(nèi)壓致使組胺、5-羥色胺等炎癥介質(zhì)釋放，導(dǎo)致腦水腫相關(guān)缺血和氧代謝受損，從而導(dǎo)致PONV的發(fā)生[27]。在甲狀腺手術(shù)時肩背部墊高，使頸部過伸位，下頦氣管胸骨接近直線，這種體位引起頸前肌肉以及椎間孔周圍韌帶長時間處于過伸狀態(tài)，導(dǎo)致供應(yīng)腦的動脈血管受壓、頸神經(jīng)根受壓，使得供應(yīng)腦干、小腦、顳葉下面和枕葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)的血液減少，從而致患者術(shù)后頭暈頭痛及PONV的發(fā)生[28]。甲狀腺手術(shù)頸部組織周圍明顯的水腫和炎癥可以通過迷走神經(jīng)刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起副交感神經(jīng)沖動，也會導(dǎo)致惡心和嘔吐[29]。

3 Dex預(yù)防PONV的機制

3.1 Dex直接抑制術(shù)后惡心嘔吐去甲腎上腺素、組胺、5-HT3、乙酰膽堿、多巴胺2型、P物質(zhì)、神經(jīng)激肽、幾種阿片受體及其他生物分子與控制嘔吐或嘔吐有關(guān)[30]。有研究建立了PONV替代行為的大鼠異食癖模型，發(fā)現(xiàn)Dex抑制藍斑核去甲腎上腺素的釋放,降低大鼠PONV模型的異食癖行為[31]。Dex可以減少大鼠中縫背核和中縫正中核5-HT的釋放，并且已經(jīng)表明，5-HT細胞元件上的突觸后α2a受體作為異源受體，可能直接介導(dǎo)Dex誘導(dǎo)的5-HT釋放的調(diào)節(jié)[32]。此外，右美托咪定能通過劑量依賴性降低伏隔核細胞外多巴胺水平[33],也能抑制組胺誘導(dǎo)的促炎細胞因子白細胞介素-6的表達[34]。

3.2 Dex通過協(xié)同鎮(zhèn)痛作用減少PONV疼痛是發(fā)生術(shù)后惡心嘔吐的獨立危險因素[35]，Dex通過協(xié)同鎮(zhèn)痛作用減少術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生。在大腦中，Dex與腦干藍斑的α2腎上腺素能受體結(jié)合，阻止疼痛信號的傳遞；在脊髓中，激活后角神經(jīng)元突觸前膜和中間神經(jīng)元突觸后膜的α2腎上腺素能受體，打開鉀離子通道，導(dǎo)致細胞膜過度極化，最終抑制疼痛信號向大腦的傳遞；在外周，Dex通過Aδ和c型神經(jīng)纖維抑制痛覺神經(jīng)元的激活[36]。

3.3 Dex通過減少阿片類藥物用量減少PONV以往研究表明，右美托咪啶在術(shù)中除程序性鎮(zhèn)靜作用外，可發(fā)揮協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。術(shù)后劇烈疼痛，常用強阿片類藥物進行術(shù)后鎮(zhèn)痛。Tian C等人發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，右美托咪啶可顯著減少術(shù)后24小時阿片類藥物的使用，降低在PACU和術(shù)后6小時的視覺模擬疼痛評分并減少術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生[37]。

4 Dex預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的臨床應(yīng)用

4.1 靜脈應(yīng)用在腹腔鏡膽囊切除術(shù)中與對照組給予生理鹽水相比，從誘導(dǎo)開始至拔管結(jié)束期間給予Dex 0.5 μg/kg/h可減少PONV的發(fā)生[38]。在另一項腹腔鏡婦科手術(shù)中，Dex組手術(shù)結(jié)束前0.5 h給予負荷劑量右美托咪定0.4 μg/kg，術(shù)后PCA靜脈滴注嗎啡0.5 mg/ml+右美托咪定1 μg/ml。對照組術(shù)前給予生理鹽水，術(shù)后PCA靜脈注射嗎啡0.5 mg/ml。結(jié)果表明Dex組前2 h惡心和總PONV發(fā)生率明顯低于對照組，但兩組患者PONV總發(fā)生率、PONV評分、PONV首次發(fā)病時間或術(shù)后24小時內(nèi)搶救止吐藥物沒有明顯差異，這種早期止吐效果可能歸因于手術(shù)結(jié)束前Dex的初始負荷劑量，因為其終末半衰期約為2 h[39]。

4.2 鼻內(nèi)應(yīng)用Jun的一篇薈萃分析顯示，小兒鼻內(nèi)應(yīng)用Dex不僅在與父母分離時提供了滿意的鎮(zhèn)靜水平，還顯著降低了術(shù)后惡心和嘔吐的發(fā)生率[40]。另一項研究也表明，兒童七氟醚麻醉下滴鼻右美托咪定2 μg/kg可減少惡心嘔吐的發(fā)生率,也可降低喉痙攣的發(fā)生率[41]。

4.3 區(qū)域神經(jīng)阻滯應(yīng)用Dex應(yīng)用于區(qū)域神經(jīng)阻滯中，可縮短起效時間，延長感覺阻滯、運動阻滯和鎮(zhèn)痛持續(xù)時間。有研究表明，右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因用于經(jīng)腹平面阻滯與對照組相比，術(shù)后24小時的惡心嘔吐明顯減少。這可能與Dex止吐特點有關(guān)，也可能與Dex延長鎮(zhèn)痛時間從而減少PONV有關(guān)，因為疼痛本身是PONV的重要危險因素。

右美托咪啶應(yīng)用于全身麻醉期間，可顯著減少術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生，并能減少術(shù)中鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物使用，提高患者全身麻醉圍術(shù)期舒適度及滿意度。右美托咪啶減少PONV可能的機制有以下幾點：①抑制藍斑核去甲腎上腺素的釋放；②減少中縫背核和中縫正中核5-HT的釋放；③劑量依賴性降低伏隔核細胞外多巴胺水平；④協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，減少疼痛所致的術(shù)后惡心嘔吐； ⑤減少阿片類藥物的使用。但Dex用于減少PONV的最佳使用劑量，最佳應(yīng)用時機無明確定論，仍需進一步研究。