中西醫(yī)結合治療橋本甲狀腺炎療效的Meta 分析*

林 寧，王嘉俊，廖伍萍，文 瑩

廣東省第二人民醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 廣州 510317

橋本甲狀腺炎（Hashimoto′s thyroioditis，HT）是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病。臨床表現為：1）甲狀腺腫大；2）如果病情持續(xù)發(fā)展到晚期，部分患者或伴有甲狀腺功能減退，出現精力減退、記憶力減退、乏力、面色蒼白、畏寒等［1-2］。流行病學調查顯示，HT 全國患病率為1.6%，發(fā)病率為6.9/1000。大多數患者發(fā)展為甲狀腺功能減退，并伴隨甲狀腺過氧化酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）升高［3-4］。近年來，因受到環(huán)境因素和遺傳因素的影響，HT 的發(fā)病率呈上升趨勢［5-6］。優(yōu)化環(huán)境因素包括改善衛(wèi)生條件、增加膳食碘攝入量、應用新治療方法和化學制劑等，其他不可改變的誘因包括壓力、氣候、年齡和性別。細胞免疫和體液免疫也影響了HT 的發(fā)病。調節(jié)性T 細胞缺陷和卵泡輔助性T 細胞活化增強可能繼續(xù)在發(fā)病機制中發(fā)揮作用。浸潤的淋巴細胞對甲狀腺濾泡細胞（thyroid follicular cell，TFC）具有直接細胞毒作用，并可通過產生細胞因子改變TFC 的完整性，調節(jié)其代謝和免疫功能，從而間接影響TFC 的生存功能［7］。西醫(yī)對HT 的治療主要依靠甲狀腺素替代治療、免疫治療和手術緩解甲狀腺局部癥狀，但對甲狀腺免疫過程無效果，易復發(fā)，癥狀無明顯改善［8-9］。HT屬中醫(yī)“癭病”范疇，甲狀腺功能減退癥屬“水腫”“消耗性疾病”范疇。中醫(yī)藥治療HT 具有療效持久、副作用小的優(yōu)點。而西醫(yī)控制甲狀腺功能穩(wěn)定后，與中藥結合治療可明顯改善臨床癥狀，降低甲狀腺功能水平。

近年來，許多臨床報道證實了中醫(yī)藥在治療HT中的特點和優(yōu)勢。但由于研究方法、診斷標準、療效評價、觀察指標等各不相同，導致尚未對中醫(yī)療效進行統(tǒng)一的客觀評價。因此，本研究采用Meta分析方法評價中西醫(yī)結合與單純西藥治療HT 的療效，為HT的治療提供依據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索檢索Pubmed、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、中國知網數據庫、萬方數據庫和維普數據庫中2009 年01 月至2019 年12 月的文獻，檢索詞為“傳統(tǒng)中醫(yī)藥（#1）”“中醫(yī)藥（#2）”“綜合醫(yī)學（#3）”“中西醫(yī)結合（#4）”“橋本甲狀腺炎（#5）”“橋本病（#6）”等。檢索類型為（#1OR#2OR#3OR#4）AND（#5OR#6），以標題、關鍵詞和摘要進行檢索，并輔以文獻追溯。

1.2 文獻納入標準1）隨機對照試驗；2）符合甲狀腺炎診斷標準并伴有甲狀腺功能減退者；3）對照組予單純西藥治療，觀察組在對照組治療的基礎上加用中藥治療；4）療效評價包括臨床癥狀和理化檢查；兩組療效分析必須包括TGAb 濃度和TPOAb 濃度；5）文獻收錄于北大中文核心期刊或中國科技核心期刊名錄。

1.3 文獻排除標準1）未進行隨機對照試驗文獻；2）資料不足以提煉的文獻；3）治療組予單純中藥治療；4）對照組予安慰劑治療或不予藥物治療；5）動物實驗；6）文獻未被收錄于北大中文核心期刊或中國科技核心期刊名錄。

1.4 文獻質量評估隨機對照試驗的質量評價和偏倚評價由2 位評價者根據Jadad 評分進行評價。如果分數存在差異，需要與第三方協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計學方法采用統(tǒng)計軟件Stata 15.0 進行Meta 分析。如果存在同質性則選擇固定效應模型；如果存在異質性則選擇隨機效應模型。采用q檢驗對個體研究結果的異質性進行檢驗。若P≤0.05，則認為存在異質性，采用隨機效應模型的D-L 統(tǒng)計法進行數據合并。若P＞0.05，則認為不存在異質性，采用固定效應模型進行數據合并。用Z檢驗計算合并OR或SMD的顯著性檢驗。用漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。總有效率漏斗圖用對數標準差（OR）映射OR值，定量數據漏斗圖用SMD 標準差對其SMD作圖。如果漏斗圖不對稱，則可能存在發(fā)表偏差，采用Egger′s Test 檢驗發(fā)表偏倚。如果P≤0.05，則存在發(fā)表偏倚；如果P＞0.05，則不存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征共檢索到562 篇相關文獻。經初步篩選，獲得69篇文獻。最終納入11篇文獻，共932例患者。見表1—2及圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 總有效率11 篇文獻的異質性為I2=0.0%，P=1.000，說明數據具有同質性，采用固定效應模型。合并效應大小為（OR=1.24，95%CI［1.02，1.50］），合并效應大小檢驗Z=2.20，P=0.028。說明中西醫(yī)結合治療HT 在提高總有效率方面較西藥具有明顯優(yōu)勢。見圖2。

2.3 TGAb 改善情況11 篇文獻對治療前后TGAb濃度進行比較研究，異質性檢驗P＜0.05，表明數據具有異質性，采用隨機效應模型。合并效應大?。⊿MD=-2.18，95%CI［-3.03，-1.34］），合并效應大小檢驗Z=5.06，P=0.000＜0.01，說明中西醫(yī)結合治療能有效降低TGAb濃度。見圖3。

圖3 中西醫(yī)結合組與西藥組改善TGAb的比較森林圖

2.4 TPOAb 改善情況11篇文獻比較了中西醫(yī)結合組與西藥組治療前后TPOAb濃度的差異，經異質性檢驗P＜0.05，數據具有同質性，故采用隨機效應模型。合并效應大小為（SMD=-2.70，95%CI［-3.56，-1.38］），合并效應大小檢驗Z=6.09，P=0.000，小于0.01，表明中西醫(yī)結合能有效降低TPOAb 濃度。見圖4。

圖4 中西醫(yī)結合組與西藥組改善TpoAb的比較森林圖

2.5 發(fā)表偏倚以效應大小OR 為橫坐標，OR 對數標準差為縱坐標，繪制總有效率漏斗圖。結果總體上呈雙側對稱，Egger′s TestP=0.304，大于0.05，表明11篇文獻無發(fā)表偏倚（圖5A）。以效應尺寸SMD 為橫坐標，SMD 測井標準差為縱坐標，繪制TGAb 濃度（圖5B）和TPOAb 濃度（圖5C）漏斗圖。其對稱性尚可，但部分數據仍偏離95%的置信區(qū)間。Egger′s檢驗P＜0.05，說明存在部分發(fā)表偏倚。

圖5 發(fā)表偏移的漏斗圖

2.6 敏感性分析逐項剔除單個研究后的Meta分析結果顯示，總有效率、TGAb濃度和TPOAb濃度均無明顯變化，表明納入文獻穩(wěn)定。見圖6。

圖6 敏感性分析結果

3 討論

自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis,AIT）是臨床常見的器官特異性自身免疫性疾病，表現為甲狀腺彌漫性腫大，甲狀腺淋巴細胞浸潤，血清甲狀腺特異性自身抗體（TPOAb 和TGAb）升高。AIT 包括HT、萎縮性甲狀腺炎、甲狀腺功能正常的甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎和5 種類型的橋本甲亢，其中以HT居多。在中國，AIT的發(fā)病率呈上升趨勢，患者大多為30～50 歲的女性，其發(fā)病機制尚不明確，可能與遺傳因素、免疫紊亂、細胞凋亡和碘攝入有關。目前，西醫(yī)治療包括替代療法、硒免疫療法、手術治療等［10-12］。與其他治療方法相比，手術治療在臨床有較大優(yōu)勢，但也有局限性。須謹慎選擇手術，否則會導致甲狀腺功能減退［13］。甲狀腺激素替代治療常用于HT的治療，能使甲狀腺功能恢復正常，但甲狀腺抗體效價仍較高［14］。近年來，中醫(yī)藥被用于降低相關甲狀腺抗體，緩解HT 臨床癥狀，引起了人們的廣泛關注。中藥配合甲狀腺激素治療HT 得到較好效果，但中西醫(yī)結合治療HT 尚缺乏循證醫(yī)學證據支持。本研究采用Meta 分析方法，對有關中西醫(yī)結合治療HT 的臨床隨機對照試驗的文獻進行系統(tǒng)評價。

本研究為更好地控制文獻質量，11 篇文獻均來自核心期刊［15-25］。Meta 分析顯示，中西醫(yī)結合組在總有效率、降低血清TGAb、TPOAb 方面均優(yōu)于對照組，且無明顯不良反應。從統(tǒng)計學異質性看，總有效率I2=0.0%，無統(tǒng)計學異質性，而TGAb、TPOAb的P值均小于0.05，顯示一定程度的統(tǒng)計學異質性。從發(fā)表偏倚的漏斗圖和Egger’s 檢驗結果看，總有效率漏斗圖基本對稱，P＞0.05，無發(fā)表偏 倚；但TGAb 和TPOAb 的Egger’s Test 結果顯示，P＜0.05，漏斗圖基本對稱，但1～2 個值偏離95%置信區(qū)間較遠，故可認為存在部分發(fā)表偏差。因此，從以上結果可以認為，與單純西藥組相比，中西醫(yī)結合治療HT 能明顯提高療效，尤其是在降低TGAb和TPOAb效價方面存在優(yōu)勢。

本研究也存在一定的局限性。這些研究大多是開放式的，難于避免選擇性偏差；所有研究都未提到盲法；文獻的方法論質量較低。在研究過程中，缺乏多中心大樣本研究，基于小樣本量較多的分析造成了結果偏差。大多數最終指標各不相同，臨床療效無統(tǒng)一判斷標準。此外，本研究僅選取TGAb 和TPOAb 兩項指標，未收集T3、T4、TSH 等相關激素進行評價，因此，臨床醫(yī)生使用中西醫(yī)結合治療HT仍需謹慎。

本研究表明為了更客觀地證明中藥的療效，有必要進行更嚴密的多中心大樣本量雙盲隨機對照試驗。另外，本研究未對兩組不良反應及治療前后相關激素變化進行比較，有待今后進一步研究。