布魯菌病中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染二例

木尼熱·阿地力江 連江山 張永萍

病例1，男，21歲，餐廳職工，因“頭痛伴間斷低熱1周”于2021年6月17日入新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院?；颊哂谌朐?周前受涼后出現(xiàn)頭痛，呈頭部脹痛不適，主要于夜間出現(xiàn)，持續(xù)數(shù)小時(shí)不緩解，伴午后及夜間低熱，體溫波動(dòng)在37.5 ℃左右，伴乏力、惡心，偶伴右下肢關(guān)節(jié)疼痛不適，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷考慮腦膜炎，給予積極對(duì)癥治療后體溫未見下降，入院前3天出現(xiàn)胡言亂語、答非所問，故轉(zhuǎn)至我院。病程中患者飲食睡眠差，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。既往有屠宰場工作經(jīng)歷，家中養(yǎng)羊，平素與家畜有密切接觸史。體格檢查：T 37.4 ℃，Bp 101/55 mmHg，P 80次/分，R 20次/分。神志清楚，語言明晰，精神差，發(fā)育正力型，雙側(cè)瞳孔等大同圓，對(duì)光反射靈敏。心肺腹部體格檢查未見異常，四肢肌張力正常，肌力Ⅴ級(jí)，生理反射存在，頸部可及抵抗、左下肢Babinski征陽性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC計(jì)數(shù) 6.14×109/L(3.50～9.50×109/L，括號(hào)內(nèi)為正常值參考值范圍，以下相同)，中性粒細(xì)胞數(shù) 4.28×109/L(1.80～6.30×109/L)，C反應(yīng)蛋白 2.35 mg/L(0～8.00 mg/L)，紅細(xì)胞沉降率3 mm/h(0～15 mm/h)，降鈣素原0.06 ng/ml(<0.05 ng/ml)，鈉123.00 mmol/L(137.00～147.00 mmol/L)，氯87.30 mmol/L(96.00～108.00 mmol/L)，尿便常規(guī)、肝腎功能、術(shù)前四項(xiàng)(乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎病毒抗體、HIV抗體、梅毒螺旋體)、血?dú)夥治?、甲狀腺功能全套、腫瘤標(biāo)記物檢查均未見異常。腰椎穿刺檢查結(jié)果：腦脊液壓力225 mmH2O，外觀呈淡黃色微渾，潘氏試驗(yàn)陽性(+)，腦脊液細(xì)胞總數(shù)259.00×106/L，腦脊液WBC計(jì)數(shù)259.00×106/L，單核細(xì)胞77.20%，多核細(xì)胞22.80%，腺苷脫氨酶14.34 U/L，乳酸脫氫酶115.38 U/L，腦脊液蛋白6.19 g/L，腦脊液葡萄糖1.20 mmol/L，腦脊液氯 96.40 mmol/L。外周血淋巴細(xì)胞干擾素試驗(yàn)、腦脊液細(xì)胞涂片結(jié)果、腦脊液培養(yǎng)結(jié)果、腦脊液結(jié)核分歧桿菌基因檢測結(jié)果均未見異常。腦脊液二代測序(NGS)結(jié)果：馬耳他布氏桿菌陽性。外周血布魯菌病(簡稱布病)篩查結(jié)果：虎紅凝集試驗(yàn)陽性，布病抗體滴度試驗(yàn)陽性(1∶1 000)。頭顱平掃及增強(qiáng)MRI檢查結(jié)果：1.部分軟腦膜及掃及范圍內(nèi)軟脊膜增厚、強(qiáng)化明顯，炎性病變？2.腦積水并間質(zhì)性腦水腫(圖1)。診斷考慮“顱內(nèi)感染布魯菌性腦病”。治療上予以注射用利福平0.6 g每日1次靜脈滴注，多西環(huán)素0.1 g每12 h 1次口服，頭孢曲松鈉2 g 每12 h 1次靜脈滴注，同時(shí)輔以降顱壓、營養(yǎng)支持等對(duì)癥支持治療。治療第2日患者體溫恢復(fù)至正常，治療第14日再次行腰椎穿刺檢查，結(jié)果示腦脊液壓力125 mmH2O，外觀呈清澈無色透明狀，潘氏試驗(yàn)陽性(+)，腦脊液WBC計(jì)數(shù) 253.00×106/L，單核細(xì)胞 87.00%，腺苷脫氨酶14.21 U/L，乳酸脫氫酶105.25 U/L，腦脊液蛋白6.33 g/L，腦脊液葡萄糖 1.32 mmol/L，腦脊液氯105.30 mmol/L。復(fù)查頭顱平掃M(jìn)RI結(jié)果：1.壓水序列局部腦表面線狀稍高信號(hào)，結(jié)合病史考慮炎性病變，較2021年6月18日片范圍縮?。?.腦積水并間質(zhì)性腦水腫(圖2)。2021年7月2日患者體溫恢復(fù)正常7日，無頭痛、惡心等不適，乏力較前明顯緩解，故要求帶藥出院。出院后繼續(xù)利福平膠囊4片每日1次口服，多西環(huán)素1片每日2次口服，頭孢曲松鈉2 g每12 h 1次當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈滴注。2021年7月21日患者復(fù)查布病抗體滴度試驗(yàn)陽性(1∶200)，因無發(fā)熱、頭痛、乏力等不適癥狀，拒絕住院復(fù)查腰椎穿刺，故予以調(diào)整治療方案至利福平聯(lián)合多西環(huán)素鞏固治療，療程4～5個(gè)月，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)隨訪。

圖1 2021年6月18日病例1頭顱MRI檢查結(jié)果(A、B：腦室系統(tǒng)擴(kuò)張、腦積水并間質(zhì)性腦水腫，部分軟腦膜增厚、強(qiáng)化明顯；C：壓水序列局部腦表面見線狀稍高信號(hào))

圖2 2021年7月1日病例1頭顱MRI復(fù)查結(jié)果：壓水序列局部腦表面線狀稍高信號(hào)較2021年6月18日(圖1C)范圍縮小

病例2，男，52歲，農(nóng)民，因“頭暈5個(gè)月”于2021年7月26日入新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院?；颊哂?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)間斷頭暈，伴頭痛、聽力下降、耳鳴、四肢無力、站立行走不穩(wěn)，平臥休息可緩解，每次持續(xù)時(shí)間不定，期間多次住院理療，頭暈及聽力下降癥狀逐漸加重，逐漸出現(xiàn)言語不清、肢體麻木、記憶力減退。病程中患者納差，睡眠尚可，大便干燥，小便排尿困難，近3個(gè)月體重下降約8 kg。患者出生并長期居住于新疆塔城市，有牛羊接觸史、高血壓病及糖尿病病史多年，口服藥物控制病情，血糖及血壓控制可。體格檢查：T 36.9 ℃，P 96次/分，R 21次/分，Bp 115/79 mmHg。神志清楚，精神可，生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹部體格檢查未見異常，神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：輕微構(gòu)音不清，記憶力、計(jì)算力減退，雙側(cè)額紋存在，可疑水平眼震，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，口角無偏斜，鼻唇溝對(duì)稱，咽腭弓活動(dòng)正常，咽反射存在，雙耳聽力減退。聳肩、轉(zhuǎn)頭有力，伸舌居中。四肢肌張力正常，四肢肌力Ⅴ級(jí)，四肢腱反射對(duì)稱引出，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，腦膜刺激征陰性，感覺系統(tǒng)未見明顯異常，雙側(cè)病理征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC計(jì)數(shù) 5.25×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù) 2.67×109/L，C反應(yīng)蛋白 0 mg/L，降鈣素原 0.06 ng/ml，紅細(xì)胞沉降率2 mm/h，鐵蛋白 421.60 ng/ml(21.81～274.66 ng/ml)；肝功能：總膽紅素(TBIL) 28 μmol/L(<26 μmol/L)，白蛋白(ALB)37.3 g/L(40.0～55.0 g/L)。尿常規(guī)、大便常規(guī)、腎功能、血?dú)夥治?、術(shù)前四項(xiàng)、甲狀腺功能全套、腫瘤標(biāo)記物檢查結(jié)果均未見異常。腰椎穿刺檢查結(jié)果：腦脊液壓力125 mmH2O，外觀清澈無色透明，潘氏試驗(yàn)陽性(+)，腦脊液WBC計(jì)數(shù)111.00×106/L，單核細(xì)胞99.10%，多核細(xì)胞0.90 %，腺苷脫氨酶16.23 U/L，乳酸脫氫酶 56.17 U/L，腦脊液蛋白3.59 g/L，腦脊液葡萄糖 1.62 mmol/L，腦脊液氯 112.20 mmol/L。血培養(yǎng)、外周血淋巴細(xì)胞干擾素試驗(yàn)、腦脊液細(xì)胞涂片、腦脊液培養(yǎng)、腦脊液結(jié)核分歧桿菌基因檢測、腦脊液 NGS檢查、腦脊液腦炎抗體檢查結(jié)果均為陰性。外周血布病篩查結(jié)果提示：虎紅凝集試驗(yàn)陽性，布病抗體滴度試驗(yàn)陽性(1∶200)。頭顱MRI結(jié)果：1.左側(cè)半卵圓中心、右側(cè)額葉皮層下、額角旁散在缺血灶，右頂葉發(fā)育型靜脈畸形；2.大枕大池，部分空泡蝶鞍；腦部MRA及頸部MRA均未見明顯異常。腹部彩色超聲檢查結(jié)果提示脾臟腫大。診斷考慮“顱內(nèi)感染布魯菌性腦病”，治療上予以注射用利福平0.6 g每日1次靜脈滴注，多西環(huán)素0.1 g每12 h 1次口服，頭孢曲松鈉2 g每12 h 1次靜脈滴注，同時(shí)輔以降顱壓、營養(yǎng)支持等對(duì)癥支持治療。治療14日后患者再次行腰椎穿刺結(jié)果示腦脊液壓力120 mmH2O，外觀清澈無色透明，潘氏試驗(yàn)陽性(+)，腦脊液WBC計(jì)數(shù)121.00×106/L，腺苷脫氨酶14.66 U/L，乳酸脫氫酶 44.49 U/L，腦脊液蛋白2.02 g/L，腦脊液氯 112.00 mmol/L，腦脊液葡萄糖 2.10 mmol/L，復(fù)查布病抗體滴度試驗(yàn)陽性(1∶50)。治療后患者訴頭暈不適癥狀明顯緩解，因病程中步行不穩(wěn)、輕微構(gòu)音不清持續(xù)存在，故轉(zhuǎn)至康復(fù)科治療。頭孢曲松靜脈靜脈滴注1個(gè)月，經(jīng)康復(fù)治療后步行不穩(wěn)、輕微構(gòu)音不清較前緩解后出院，繼續(xù)口服“多西環(huán)素、利福平”抗布魯菌鞏固治療，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院隨訪，未復(fù)查腰椎穿刺，布病抗體滴度試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰后自行停藥。

討 論

布病是由布魯菌感染宿主引發(fā)的多系統(tǒng)受累的常見動(dòng)物源性傳染病之一，在我國主要分布于西北、內(nèi)蒙古等牧區(qū)，男女比例為2∶1[1]，本文報(bào)道的2例布病患者均為男性。該病的主要傳染源為病畜，傳播途徑主要是直接接觸和經(jīng)消化道進(jìn)食帶菌乳制品或動(dòng)物制品感染，其次為經(jīng)呼吸道吸入帶有布魯菌的飛沫、塵埃或氣溶膠感染。本文2例布病患者均有牛、羊等牲畜接觸史，對(duì)診斷該病有高度提示意義。同時(shí)有研究表明布病的傳播與輸血、骨髓移植、母乳喂養(yǎng)及性行為均相關(guān)[2-3]。故臨床工作中，尤其在布病高發(fā)地區(qū)，即使否認(rèn)牲畜直接接觸史或奶制品攝入習(xí)慣，也需考慮布病的鑒別，以免漏診、誤診。

布病是一種全身性疾病，布魯菌侵犯人體后可引起全身各個(gè)系統(tǒng)的損害，出現(xiàn)多種多樣的臨床癥狀和體征，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)。發(fā)熱是布病患者最常見的癥狀，然而該病對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害并不多見。在一項(xiàng)針對(duì)布病患者的大型前瞻性研究中，只有不到2%的患者報(bào)告神經(jīng)系統(tǒng)受累[4]。然而神經(jīng)型布病(NB)的臨床表現(xiàn)更為變幻莫測，其可表現(xiàn)為急慢性的腦膜炎、腦炎、腦膜腦炎、脊髓炎、脊髓病、中風(fēng)、癱瘓、神經(jīng)根性神經(jīng)性炎、脫髓鞘、格林-巴利綜合征、膿腫、腦靜脈血栓、硬膜下出血、顱神經(jīng)受累等，臨床表現(xiàn)并無特異性，其中亞急性和慢性腦膜腦炎可能為其最常見的表現(xiàn)類型[5-6]。其影像征象也同樣不具特異性，可能類似于其他感染性或炎癥性病變，或可見炎癥改變、脫髓鞘改變，亦或是血管的損傷，且影像表現(xiàn)并不總是與臨床表現(xiàn)相關(guān)[7]。本文病例1表現(xiàn)為急性腦膜炎，同時(shí)伴發(fā)熱、乏力、納差等非特異性全身反應(yīng)，臨床表現(xiàn)雖無特異性，但相對(duì)典型。而病例2則表現(xiàn)為頭暈，伴聽力下降、構(gòu)音不清等顱神經(jīng)受累癥狀，頭顱影像學(xué)檢查也未見典型感染征象，加大了臨床診斷的困難。

NB既沒有典型的臨床表現(xiàn)，也沒有特異性的腦脊液改變，腦脊液檢查典型表現(xiàn)為蛋白濃度升高，葡萄糖濃度降低，WBC主要由淋巴細(xì)胞組成[8]。由于布病臨床表現(xiàn)存在非特異性，使病原學(xué)檢測對(duì)診斷尤為重要，目前布病常見的檢測方法主要為血培養(yǎng)、血清學(xué)診斷技術(shù)和分子生物學(xué)檢測，雖說細(xì)菌培養(yǎng)仍是布病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，然而非急性期培養(yǎng)陽性率遠(yuǎn)低于急性期[9]。再者由于腦脊液中微生物數(shù)量較少，從中分離布魯菌也較為困難。在一項(xiàng)針對(duì)布病患者的大型前瞻性研究中，納入的473例NB患者的腦脊液均異常，但并無特異性，腦脊液中普遍可見WBC增多和蛋白水平增加，而在這部分患者中血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)的敏感度僅為28%及14%，考慮可能與腦脊液細(xì)菌負(fù)荷低或抗生素的使用相關(guān)[7]。鑒于布魯菌血培養(yǎng)陽性率低，血清凝集試驗(yàn)陽性對(duì)大部分布病患者的診斷起重要作用。而本文2例患者血培養(yǎng)及腦脊液均未培養(yǎng)出布魯菌，但值得關(guān)注的是，病例1的腦脊液NGS結(jié)果檢測出布魯菌對(duì)診斷具有重要的提示意義，近來逐漸也有學(xué)者提出基于核酸檢測的分子方法，如聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)[10]和現(xiàn)有的宏基因組NGS[11]，可以提供比傳統(tǒng)診斷檢測更高的敏感度和特異度。但目前檢測價(jià)格及商業(yè)價(jià)值仍是其在臨床中推廣的極大挑戰(zhàn)。相信隨著PCR技術(shù)的迅猛發(fā)展，分子方法有望成為敏感度、特異度、可靠度均較高的NB病原學(xué)重要檢測方法之一。

目前NB的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)其他神經(jīng)疾病無法解釋的神經(jīng)功能障礙;(2)腦脊液異常，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增多和蛋白增加;(3)腦脊液培養(yǎng)陽性或血液和腦脊液中布魯菌凝集滴度試驗(yàn)陽性;(4)抗布病治療有效，即腦脊液淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白濃度顯著下降[4]。其治療建議也在指南[12]中明確提出：建議多西環(huán)素(5～6個(gè)月)、利福平(5～6個(gè)月)、復(fù)方新諾明(5～6個(gè)月)三聯(lián)治療，或者采用多西環(huán)素(4～5個(gè)月)、利福平(4～5個(gè)月)、頭孢曲松(1個(gè)月)三聯(lián)治療，過程中監(jiān)測腦脊液生化和腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果，待腦脊液完全正常時(shí)方可停藥。本文病例2的腦脊液未中找到布魯菌感染證據(jù)，診斷困難，完善細(xì)菌、真菌、結(jié)核、病毒、自身免疫性腦病相關(guān)檢查結(jié)果均為陰性，結(jié)合患者外周血布病抗體滴度試驗(yàn)陽性，布病診斷明確，顱內(nèi)感染考慮NB，但患者治療2周后腦脊液WBC計(jì)數(shù)下降不明顯，臨床癥狀略有緩解，疑似治療效果差。然而有相關(guān)文獻(xiàn)提出，因NB患者的腦脊液改變不具特異性、有個(gè)體差異，且隨病情變化而波動(dòng)，早期類似病毒性腦膜炎[13]，蛋白和細(xì)胞水平可輕度升高，糖和氯水平正常，后期可類似于結(jié)核性腦膜炎[14]，出現(xiàn)顱壓增高，WBC計(jì)數(shù)增多，以多核細(xì)胞為主，葡萄糖、氯降低等表現(xiàn)。進(jìn)一步研究表明，腦脊液變化與NB癥狀改善無相關(guān)性，因此，腦脊液并不能完全作為布魯菌腦病治療療效的唯一評(píng)估指標(biāo)，需同時(shí)結(jié)合臨床[15-16]。該例患者在治療3個(gè)多月后臨床癥狀有所改善，抗體滴度轉(zhuǎn)陰，但未能獲得后續(xù)腦脊液檢測結(jié)果。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是布病的嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)多種多樣。鑒別診斷對(duì)疑似布病患者非常重要。NB是一種非常隱蔽的疾病，準(zhǔn)確的診斷和正確的處理對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要，腦脊液的NGS檢查在NB中的輔助診斷價(jià)值不容小覷。