維生素D與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關系

唐楓燕 鐘紹 趙波 李琳 朱文華 方玲娜 盧冰 張莉 沈莉雯 潘穎 馬丹 李全民

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是引起無痛性足潰瘍而致截肢的主要病因，可影響糖尿病患者的生活質(zhì)量，甚至導致其死亡[1]。維生素D缺乏癥是全世界普遍存在的公共健康問題[2]。多項研究表明，維生素D缺乏癥可通過削弱胰島β細胞的胰島素分泌、增加胰島素抵抗而對糖尿病的發(fā)病起重要作用[3-4]。另外有研究顯示，維生素D缺乏癥不僅在糖尿病發(fā)病過程中起一定作用，在糖尿病相關并發(fā)癥，如DPN的發(fā)生發(fā)展過程中也起著重要作用[5]。本文對維生素D在DPN發(fā)生發(fā)展過程中作用的相關研究及機制進行介紹。

一、維生素D與維生素D受體(VDR)

維生素D是脂溶性的類固醇激素，其合成首先經(jīng)由皮膚中內(nèi)源性產(chǎn)生的7-脫氫膽固醇在紫外線作用下轉(zhuǎn)化為膽鈣化醇,再經(jīng)肝臟的羥基化作用將膽鈣化醇修飾成25-羥基維生素D3[25(OH)D3]，最后在腎臟中進一步將其羥基化為1,25-二羥維生素D3[1,25(OH)2D3]，此為維生素D的活性形式。具有生物活性的維生素D與VDR結合后，進入細胞核，與類維生素AX受體(RXR)相互作用，形成異二聚體，其后與靶基因區(qū)域中的維生素D反應元件結合，進而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[6]。VDR的顯微放射自顯影已確定維生素D的靶器官，尤其在腦和脊髓，具有很高的結合率，提示VDR可能參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展。

二、維生素D在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

維生素D作為神經(jīng)類固醇，在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮一定作用，相關研究及機制如下：

1.神經(jīng)元細胞分化：多項研究表明，維生素D可參與神經(jīng)元細胞分化，涉及通路可能包括Wnt信號通路和Shh信號通路等。(1)Wnt信號通路：Wnt蛋白是富含半胱氨酸的糖基化蛋白，控制涉及神經(jīng)元發(fā)育、血管生成、免疫、腫瘤發(fā)生、纖維化和干細胞擴散等多個過程。Wnt可通過促進髓磷脂基因表達參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，是髓鞘形成過程的積極調(diào)節(jié)者。Tawk等[7]證明在體外小鼠雪旺氏細胞中Wnt合成成分的失活可導致嚴重脫髓鞘和髓磷脂基因表達抑制。維生素D已顯示通過多種機制可干擾Wnt/β-catenin信號傳導。在H9C2心肌細胞的體外培養(yǎng)中，Hlaing等[8]報道維生素D可通過Wnt信號通路的負調(diào)控及Wnt11表達上調(diào)促進心臟分化。Lim等[9]發(fā)現(xiàn)在毛囊真皮乳頭細胞中，VDR表達降低導致Wnt/β-catenin信號的表達降低，并抑制毛囊和表皮細胞增殖和分化。(2)Shh信號通路：Shh信號通路可參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的誘導及神經(jīng)干細胞增殖。Vuong等[10]在胚胎癌小鼠細胞系(P19EC)中進行的研究清楚表明Shh信號調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化和神經(jīng)突生長。Teichert等[11]使用VDR缺陷型小鼠無VDR的動物在角質(zhì)形成細胞中過表達Shh，這種過量表達可被1,25(OH)2D3下調(diào)。

2.抗氧化應激：已有研究顯示維生素D在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抗氧化應激活性。在一項行卵巢切除術大鼠抑郁樣癥狀的治療研究中發(fā)現(xiàn)，通過維生素D補充可以調(diào)節(jié)AMP活化蛋白激酶(AMPK)/核因子κB(NF-κB)信號通路，減少促炎細胞因子[白細胞介素(IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α]及大鼠海馬中的誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和環(huán)氧化酶2(COX-2)水平，表現(xiàn)出神經(jīng)保護作用[12]。此外，有研究顯示，維生素D通過抗炎和抗氧化機制對鉛誘導的神經(jīng)毒性有潛在保護作用[13]。盡管隨著年齡的增長，氧化應激和炎癥過程會加快鈣的失調(diào)，但包括維生素D、雌激素和胰島素在內(nèi)的幾種內(nèi)源性類固醇激素可至少部分抵消此類作用[14]。

3.軸突營養(yǎng)：維生素D及其代謝產(chǎn)物在神經(jīng)突完整性中也起一定作用。Sakai等[15]對VDR缺陷小鼠的坐骨神經(jīng)橫切面的分析結果顯示，其軸突直徑發(fā)生變化且神經(jīng)之間的軸突發(fā)生重新分配；此外，在大鼠原代雪旺氏細胞模型中顯示，維生素D能上調(diào)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的表達。已知IGF-1是一種肌營養(yǎng)和神經(jīng)營養(yǎng)因子，既往研究[16]顯示IGF-I缺陷小鼠周圍神經(jīng)傳導速度降低和軸突直徑減小，而系統(tǒng)性IGF-1治療可增強此類缺陷小鼠的神經(jīng)功能。

4.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)：多項研究表明，維生素D可下調(diào)腎素表達，而維生素D缺乏可激活小鼠模型中的RASS[17]。該結論已得到多項研究支持，此類研究表明在無VDR的小鼠模型中腎素的表達與血漿血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生呈正相關，可導致高血壓和心臟肥大，而1,25(OH)2D3治療后會抑制腎素的表達[18]。此外，對于1-α-羥化酶缺陷型小鼠，給予1,25(OH)2D3治療可糾正RASS激活引起的高血壓[19]。在糖尿病大鼠模型中還觀察到維生素D可阻止RASS激活引起的腎臟異常[20]。因周圍神經(jīng)中也具有血管緊張素受體，故推測維生素D還可調(diào)節(jié)腎臟以外的如周圍神經(jīng)中的RASS。Bessaguet等[21]在一項最新研究中發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦(一種AT1和AT2受體阻滯劑)可通過作用于RASS來緩解由樹脂毒素誘發(fā)的小鼠感覺性小纖維損傷，因此可得出結論，AT2受體阻滯劑具有神經(jīng)保護作用。綜上所述，可間接推斷維生素D作為RASS抑制劑也可具有神經(jīng)保護作用。

三、維生素D與DPN的相關性

對于維生素D在DPN病理生理中的作用，除上文中提到的直接或間接研究，還有一些動物研究表明，維生素D缺乏與低水平的神經(jīng)生長因子(NGF)相關，而NGF是交感神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元發(fā)育及存活所必需的。另有研究表明，維生素D缺乏可導致神經(jīng)元的鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)[22]，NGF的減少和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)會增加包括高血糖在內(nèi)的毒素對神經(jīng)的損害。此外，維生素D受體也會調(diào)節(jié)神經(jīng)元細胞的分化和功能。因此，維生素D缺乏可損傷感受器功能，加重神經(jīng)損傷，并降低疼痛閾值[23]。

Zoppini等[24]為明確維生素D與DPN間關系進行回歸分析，結果發(fā)現(xiàn)維生素D水平與DPN顯示出顯著且獨立的關聯(lián)性。Seham等[25]在一項對2型糖尿病(T2DM)患者的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，DPN患者血清25(OH)D水平低于無DPN的T2DM患者，且87.6%DPN患者患有維生素D缺乏癥，而無DPN的T2DM患者其維生素D缺乏癥患病率僅為45%。一項臨床觀察研究表明維生素D缺乏癥和DPN的表現(xiàn)(感覺、神經(jīng)功能缺損)及電生理學參數(shù)存在顯著關聯(lián)[26]。Alamdari等[27]報道，即使在調(diào)整了人口統(tǒng)計學變量、合并癥并進行糖尿病治療后，循環(huán)中較低的25(OH)D水平仍可增加T2DM患者發(fā)生大纖維神經(jīng)病變的風險；該研究認為，血清中25(OH)D水平每增加1 ng/ml，神經(jīng)傳導障礙的發(fā)生率和嚴重程度分別降低2.2%和3.4%。

維生素D缺乏和功能不全與疼痛性糖尿病神經(jīng)病變有關[28]，補充維生素D可以緩解糖尿病性神經(jīng)痛。Basit等[29]研究顯示，單次肌內(nèi)注射600 000 IU維生素D可明顯緩解痛性DPN患者的疼痛癥狀。40 000 IU /周的高劑量維生素D補充持續(xù)24周，可明顯改善T2DM周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀，同時檢測出的皮膚微循環(huán)和炎癥標志物也得到改善[30]。Shehab等[31]在一項前瞻性安慰劑對照試驗中發(fā)現(xiàn)，給于T2DM合并DPN及維生素D缺乏癥患者短期口服維生素D補充劑(每周50 000 UI，連續(xù)8周)。通過神經(jīng)疾病癥狀評分(NSS)進行評估，發(fā)現(xiàn)可改善其感覺過敏和灼熱感，但對神經(jīng)疾病殘疾評分(NDS)或神經(jīng)傳導無影響。

另一方面，一項針對非維生素D缺乏型T2DM患者的干預性隨機雙盲安慰劑對照試驗結果顯示，在6個月內(nèi)每周補充50 000 UI的維生素D并不能改善DPN[32]。因此，需要更多安慰劑對照的多中心研究來評估補充維生素D對DPN的作用。正如之前所述，研究維生素D在神經(jīng)病變治療中作用，尤其是DPN的研究數(shù)量仍然有限。

四、展望

在基礎研究中，維生素D與DPN相關性的機制研究尚不完善，需進一步完善維生素D與DPN作用的可能通路、氧化應激過程、對軸突的作用等研究來明確。臨床應用方面，還需與其他可改善DPN的藥物進行比較甚至聯(lián)用，以求明確其臨床意義及最大化改善DPN對糖尿病患者的影響。未來，如維生素D能夠改善DPN的假設成立，那么臨床上將會增加一種治療DPN、改善糖尿病患者生活質(zhì)量、甚至減少其死亡率的手段。