脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 與癥狀性顱內(nèi)血管狹窄的相關(guān)性分析

黃四春，陳向林，張忠勝，劉雙鳳，陳秀娟，鄧桂芳

（1 清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院腦科三區(qū) 廣東 清遠(yuǎn) 511518）

（2 清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院腦科二區(qū) 廣東 清遠(yuǎn) 511518）

近年來有研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lipoprotein-associated phos—pholipase A2，LP—PLA2）是新型的血管特異性炎癥標(biāo)志物，參與了動(dòng)脈粥樣斑塊形成的發(fā)生、發(fā)展、不穩(wěn)定性及破裂的各個(gè)階段，目前已成為心腦血管疾病研究的熱點(diǎn)，且國(guó)內(nèi)外大量研究表明Lp-PLA2 對(duì)急性腦卒中的發(fā)生與復(fù)發(fā)有預(yù)測(cè)作用，是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化不同程度的輕型卒中患者，即癥狀性顱內(nèi)血管狹窄和分支動(dòng)脈粥樣硬化的輕型卒中患者，分析脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 在癥狀性顱內(nèi)血管狹窄中的作用。

1.資料與方法

1.1 一般資料

2017 年3 月—2018 年12 月，選擇清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院住院的急性輕型卒中患者140 例（年齡40 ～81 歲），分別為SICAS（癥狀性顱內(nèi)血管狹窄）組和BAD（分支動(dòng)脈粥樣硬化病變）組，各70 例患者。選擇與BAD 患者年齡、性別配對(duì)的健康體檢個(gè)體70例為NC（健康對(duì)照）組。其中，SICAS 組、BAD 組和健康組年齡分別為（65.9±11.5）、（64.5±11.0）、（64.4±10.8）歲，三組男女比例均為44/23；三組高血壓患者數(shù)均為50、52、13 例，三組糖尿患者數(shù)22、19 和9 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)2018 年中國(guó)急性缺血性卒中診治指南，所有患者均為發(fā)病24 h之內(nèi)入院，NIHSS 評(píng)分小于5 分，且均在發(fā)病48 h 內(nèi)接受了磁共振成像MRI 和CTA 檢查，DWI 顯示急性梗塞灶；②SICAS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦MRI 和CTA 檢查顯示新鮮梗死灶與腦動(dòng)脈狹窄的解剖位置一致，提示有癥狀性狹窄；BAD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：a 梗死灶在軸位顱腦MRI（DWI）圖像中≥3 個(gè)層面且長(zhǎng)徑大于等于15 mm；b 不存在責(zé)任大動(dòng)脈狹窄（狹窄率大于50%）或者閉塞等證據(jù)；③與分支動(dòng)脈粥樣硬化患者年齡相近，性別相同，相差3 歲以內(nèi)的健康體檢者為健康對(duì)照組70 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①短暫性腦缺血發(fā)作、顱內(nèi)出血、靜脈竇血栓形成或其他腦血管疾病的診斷；②存在心血管疾病，如心房顫動(dòng)、瓣膜性心臟病、卵圓孔未閉；③存在嚴(yán)重的肝腎功能障礙、全身或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、造血系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病或癌癥；④碘造影劑過敏；⑤在入院前4 周內(nèi)給予他汀類藥物、激素或免疫抑制劑治療。

1.2 方法

所有有患者于人院次日清晨空腹采取肘靜脈血，并在采血后2 h 內(nèi)完善血常規(guī)檢查、血脂、空腹血糖、超敏C反應(yīng)蛋白等血液指標(biāo)檢測(cè)，選用美國(guó)diaDexus 研制的試劑盒，用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）測(cè)定辦法測(cè)定患者的Lp-PLA 2 水平。上述指標(biāo)均由本院檢驗(yàn)科完成。所有研究對(duì)象的人口學(xué)資料（年齡、性別、體重等）和危險(xiǎn)因素（吸煙、飲酒和運(yùn)動(dòng)等）通過調(diào)查表獲得。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察三組研究對(duì)象的Lp-PLA2 水平是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；觀察Lp-PLA2 水平的升高是否與腦梗塞的發(fā)生具有相關(guān)性；觀察SICAS 組和BA 組腦梗塞3 個(gè)月后mRS 評(píng)分與Lp-PLA2 水平是否存在相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 三組腦血管危險(xiǎn)因素及Lp-PLA2 水平比較

SICAS 組與NC 組之間、BAD 組與NC 組之間，在高血壓病、糖尿病史、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、總膽固醇、低密度脂蛋白、Lp-PLA2、空腹血糖、性別、年齡、吸煙、酗酒、超重、超敏C 反應(yīng)蛋白（mg/L）、HDL 等方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 病例組和對(duì)照組基本情況

2.2 Lp-PLA2 增高危險(xiǎn)因素的非條件Logistic 回歸分析

以三組研究對(duì)象為整體，以Lp-PLA2 水平是否增高為因變量，應(yīng)用非條件Logistic 回歸分析，探索Lp-PLA2 增高的危險(xiǎn)因素如下，見表2。

表2 Lp-PLA2 增高的影響因素Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 Lp-PLA2 水平與SICAS 之間的回歸分析

為探討Lp-PLA2 水平在不同類型腦梗塞參與或者相關(guān)性不同。我們比較了SICAS 組和NC 組，兩組在Lp-PLA2 水平、糖尿病、高血壓病、空腹血糖、LDL、規(guī)律運(yùn)動(dòng)等具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。并以是否為SICAS 為因變量，應(yīng)用非條件Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示：高LDL，高Lp-PLA2 水平是SICAS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，其OR 值4.369（1.982 ～9.629），見表3。

表3 SICAS 的影響因素Logistic 回歸分析結(jié)果

2.4 3 個(gè)月后mRS 癥狀評(píng)分影響因素的Logistic 回歸分析

以SICAS 組與BAD 組為整體，以3 個(gè)月后mRS是/否大于2 分分為兩組。應(yīng)用非條件Logistic 回歸分析，顯示高血壓病和高Lp-PLA2 是mRS 大于2 分的獨(dú)立影響因素，其p 值分別為0.002 和.0.019，OR 值分 別 為4.374（1.694 ～11.293）、11.682（1.496 ～91.237），見表4。

表4 mRS 評(píng)分影響因素的Logistic 回歸分析結(jié)果

3.討論

3.1 腦血管疾病危險(xiǎn)因素與Lp-PLA2

早在2010 年有研究顯示，吸煙、超重、高膽固醇血癥等心腦血管疾病危險(xiǎn)因素與Lp-PLA2水平的增高相關(guān)。近年，針對(duì)冠心病患者研究顯示：冠心病合并2 型糖尿病和（或）高血壓病時(shí)，Lp-PLA2 水平較cHD 組高。有小樣本研究顯示：原發(fā)性高血壓患者Lp-PLA2 較健康對(duì)照組明顯升高，且隨血壓、血脂指標(biāo)的升高而升高，與高血壓的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。本研究納入腦梗塞和健康對(duì)照共210 例研究對(duì)象，應(yīng)用Logistic 回歸分析顯示，高血壓病、糖尿病、低密度脂蛋白、超重等因素是Lp-PLA2 增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其OR 值分別是1.891（1.303 ～3.463）、3.535（1.536 ～8.136）、2.127（1.012 ～4.470）、2.087（1.067 ～4.083）。綜上可知，LP-PLA2 水平的增高，不僅僅與動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)的心腦血管疾病相關(guān)，更與動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病等）密切相關(guān)；甚至有學(xué)者提出，Lp PLA 2 可被視為一種新的治療靶點(diǎn)，以減少炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)和心臟代謝并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2 Lp-PLA2 的增高與腦梗死及輕型卒中預(yù)后

LP-PLA2 水平與首次卒中發(fā)生密切相關(guān)。ARIC 研究均提示：LP-PLA2 水平增高提示缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增大。一項(xiàng)西班牙研究顯示：急性腦缺血發(fā)作患者LPPLA2 水平升高，并與動(dòng)脈粥樣硬化病因?qū)W（或者大血管病變）相關(guān)，LP-PLA2 水平與卒中復(fù)發(fā)或者預(yù)后相關(guān)。

我們的研究納入兩種不同機(jī)制的腦梗塞患者：SICAS和BAD。結(jié)果顯示SICAS 患者LP-PLA2 水平較NC 組明顯升高，而BAD 組LP-PLA2 水平較NC 組無升高，但是BAD組發(fā)生END 者Lp-PLA2 水平，較NC 組升高（182.80±26.42 VS 173.90±25.99，= 0.043）。同時(shí)，我們將SICAD患者與NC 組作為一個(gè)整體，應(yīng)用非條件Logistic 回歸分析，顯示：Lp-PLA2 增高是SICAS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，我們認(rèn)為：一方面證實(shí)LP-PLA2 水平對(duì)腦梗塞的預(yù)測(cè)，可能僅僅限有腦部大血管狹窄患者，而對(duì)BAD 發(fā)生不具有預(yù)測(cè)性。

綜上所述，最近有研究顯示：Lp-PLA2 水平的增高是急性缺血性腦卒中LAA 亞型（TOAST 分型）發(fā)生END 的危險(xiǎn)因素。我們的研究顯示：Lp-PLA2 水平與3 個(gè)月預(yù)后相關(guān)，即mRS 相關(guān)；較高水平Lp-PLA2 是患者預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其OR 值為11.682（1.496 ～91.237）。我們分析認(rèn)為：Lp-PLA2 水平增高是END 發(fā)生的重要預(yù)測(cè)因素，也是較差預(yù)后的重要因素；而且這種預(yù)測(cè)作用不僅僅存在于LAA 亞型（TOAST 分型），在BAD 中同樣存在。

3.3 本研究的局限性

本研究樣本量相對(duì)較少，擴(kuò)大樣本量其結(jié)果可能更加可靠；納入的研究對(duì)象采用MRI 檢查和CTA 作為標(biāo)準(zhǔn)，而沒有采用全腦血管造影術(shù)檢查為標(biāo)準(zhǔn)，使得判斷是否存在血管狹窄及狹窄程度可能欠準(zhǔn)確。