老年宮頸癌盆腔放療骨盆限量對骨髓抑制的影響

張琳琳，盧琳，聶曉飛，鞠芳*

(1青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東 青島 266075；2青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院·青島大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤科，山東 青島 266042)

宮頸癌在我國女性惡性腫瘤中的發(fā)生率逐年上升，發(fā)病年齡以40～65歲為主。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network NCCN)和中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會等相關(guān)治療指南中明確指出盆腔放射治療適應(yīng)于各期宮頸癌的治療，尤其對于國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation of International Gynecology Obstetrics,FIGO)分期為IB～I(xiàn)VA期患者，同步放化療可有效改善患者預(yù)后[1，2]。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(volumetric modulated arc therapy，VMAT)技術(shù)在盆腔放療中的應(yīng)用逐漸增加，成為宮頸癌盆腔放療的主流精確放療技術(shù)之一，而同步放化療是當(dāng)前IB～I(xiàn)VA期宮頸癌非手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[3,4]。骨髓抑制為放療常見的急性不良反應(yīng)，增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)，影響放療周期的按時(shí)完成和療效[5]。骨髓是成年人體內(nèi)主要造血器官，成年后主要分布在骨盆、椎骨及胸骨，骨髓造血功能于55歲之后開始下降。有研究表明，同步放化療過程中，老年女性較年輕女性的骨髓抑制發(fā)生率更高，影響預(yù)后[6,7]。我們發(fā)現(xiàn)宮頸癌放療患者的骨盆受照劑量(體積)與骨髓抑制的發(fā)生具有相關(guān)性，而目前相關(guān)指南和診療規(guī)范未將骨盆作為危及器官進(jìn)行限量保護(hù)，也未明確骨盆限量的劑量(體積)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)[8]。本研究旨在探討宮頸癌盆腔放療骨盆限量對骨髓抑制的影響，為臨床確定骨盆限量的劑量(體積)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016年1月至2020年1月在青島市中心醫(yī)院腫瘤科住院的老年宮頸癌患者76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡65～79歲；經(jīng)病理檢查證實(shí)為宮頸癌；FIGO分期為IB～I(xiàn)VA期；具有同步放化療指征；體力狀況評分(pain score,PS)為0～2分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月；放療前血常規(guī)和肝腎功等檢查均在正常范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者處于妊娠期或哺乳期；合并其他原發(fā)腫瘤患者或嚴(yán)重心腦血管及血液疾?。患韧枨环暖熓泛突熓?。根據(jù)放療計(jì)劃是否給予骨盆骨髓保護(hù)(骨盆V20≤70%，V30≤50%，Vx指骨盆接受≥xGy劑量的體積百分比)分為骨髓保護(hù)組和非骨髓保護(hù)組。

1.2 基礎(chǔ)臨床資料

骨髓保護(hù)組共納入患者35例，年齡(68.40±4.96)歲；病理類型：鱗癌32例，非鱗癌3例；FIGO分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期15例，Ⅲ期5例，Ⅳ期3例；宮頸癌術(shù)后患者31例。非骨髓保護(hù)組共納入患者41例，年齡(70.25±6.79)歲；病理類型：鱗癌36例，非鱗癌5例；FIGO分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期19例，Ⅲ期5例，Ⅳ期4例；宮頸癌術(shù)后患者37例。本研究經(jīng)青島市中心醫(yī)院倫理委員會討論批準(zhǔn)，所有入組患者均已簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 CT掃描定位 患者取仰臥位，以體架及真空墊固定，增強(qiáng)CT掃描。掃描范圍：上界為第8胸椎上緣，下界至坐骨結(jié)節(jié)下緣2 cm，層厚5 mm，定位前1.0～1.5 h排空膀胱后，分次口服泛影葡胺20 ml+1 000 ml水，以顯影小腸，并囑患者憋尿至CT掃描前，充分充盈膀胱。掃描圖像上傳至Eclipse TPS放射治療計(jì)劃系統(tǒng)，進(jìn)行靶區(qū)勾畫和計(jì)劃設(shè)計(jì)。

1.3.2 靶區(qū)及危及器官勾畫 放療靶區(qū)由經(jīng)醫(yī)院放療技術(shù)授權(quán)的醫(yī)師勾畫，所有患者的靶區(qū)均由同一名主任醫(yī)師進(jìn)行審核，靶區(qū)勾畫標(biāo)準(zhǔn)參考《放射腫瘤學(xué)》腫瘤病灶靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)為肉眼和影像學(xué)顯示的可見腫瘤病灶，腫瘤臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)包括瘤床、髂總、髂內(nèi)、髂外及閉孔淋巴引流區(qū)，上界為腰4下緣，下界為閉孔下緣，腫瘤計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)為CTV外放5 mm。勾畫危及器官(organ at risk，OARs)包括膀胱、小腸、結(jié)腸、直腸、股骨頭及骨盆，其中骨盆包括髂骨、恥骨及坐骨。

1.3.3 放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)及審核 由物理師進(jìn)行VMAT計(jì)劃設(shè)計(jì)，并由同一名主任醫(yī)師審核計(jì)劃，共同評價(jià)并優(yōu)化計(jì)劃，處方劑量為：95%PTV 45.0～50.4 Gy/1.8～2.0 Gy/25～28 f。骨髓保護(hù)組骨盆劑量(體積)參數(shù)均滿足：V20≤70%、V30≤50%。非骨髓保護(hù)組未對骨盆進(jìn)行限量。

1.4 同步化療

2組患者均接受順鉑同步化療，用藥劑量為25 mg/m2，每周1次，總療程為5次。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 骨髓抑制分級 分析2組患者自放療開始至放療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)全部血常規(guī)檢查結(jié)果中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化，分別取白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值作為該患者的白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少的分級依據(jù)，按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)骨髓抑制分級標(biāo)準(zhǔn)將白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少分為5級(表1)。

表1 白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞骨髓抑制分級Table 1 Myelosupression grading of leukocytes and neutrophil (×109/L)

1.5.2 骨盆劑量(體積)參數(shù)及放療靶區(qū)適形指數(shù)、均勻指數(shù) 分析2組間2級及以上骨髓抑制與骨髓保護(hù)的相關(guān)性，比較2組放療靶區(qū)適形指數(shù)與均勻指數(shù)有無差異。靶區(qū)適形指數(shù)及均勻指數(shù)是評價(jià)調(diào)強(qiáng)放療劑量分布的適形度與均勻度優(yōu)劣的重要指標(biāo)。適形指數(shù)(conformity index，CI)：(Vt,ref/Vt)×(Vt,ref/Vref)。Vt為靶區(qū)體積，Vt,ref為參考等劑量曲線所包繞的靶區(qū)體積，Vref為參考等劑量曲線所包繞的所有區(qū)域體積。CI值越接近于1表示靶區(qū)適形度越好。均勻指數(shù)(homogeneity index，HI)：(D2-D98)/D處方×100%，D2為2%靶區(qū)體積劑量，D98為98%靶區(qū)體積劑量，D為計(jì)劃給予的處方劑量。HI值越小表示靶區(qū)均勻度越好[9]。

1.5.3 同步放化療完成情況 觀察2組患者放療按期完成情況(放療時(shí)間推遲≥3 d即為放療周期延長)及同步化療周期完成情況。

1.6 不良反應(yīng)評價(jià)及處理

放療過程中常規(guī)每周查血常規(guī)，監(jiān)測血細(xì)胞變化，出現(xiàn)2級白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少時(shí)，給予粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)升白治療；出現(xiàn)3級及以上白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少時(shí)，給予升白治療，并暫停放療[10]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較

2組患者年齡、PS評分、病理類型、是否接受過手術(shù)治療及FIGO分期臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05；表2)。

表2 2組患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between two groups

2.2 2組間骨髓抑制發(fā)生情況比較

骨髓保護(hù)組2級及以上白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均低于非骨髓保護(hù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

表3 2組患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少發(fā)生情況比較Table 3 Comparison of incidence of leucopenia andneutropenia between two groups [n(%)]

2.3 2組間放療靶區(qū)適形指數(shù)及均勻指數(shù)比較

骨髓保護(hù)組靶區(qū)適形指數(shù)與均勻指數(shù)分別為(0.835±0.059)、(0.090±0.005)，非骨髓保護(hù)組靶區(qū)適形指數(shù)與均勻指數(shù)分別為(0.854±0.072)、(0.086±0.005),差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.4 同步放化療完成情況

骨髓保護(hù)組中5例(14.29%)患者放療周期延長，11例(31.43%)患者中斷同步化療；非骨髓保護(hù)組中9例(21.95%)患者放療周期延長，14例(34.15%)患者中斷同步化療。觀察到骨髓保護(hù)組患者放療周期延長和中斷同步化療的例數(shù)均有少于非骨髓保護(hù)組的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

宮頸癌的發(fā)病率在我國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中居第二位，同步放化療是IB～I(xiàn)VA期非手術(shù)適應(yīng)證的宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，能夠延長生存期，提高生存質(zhì)量[11,12]。VMAT技術(shù)是當(dāng)前盆腔放療的主流精確放療技術(shù)之一，與傳統(tǒng)的常規(guī)放療、三維適形放療相比，其放療靶區(qū)的劑量分布更優(yōu)，靶區(qū)適形度及均勻度更好，能提高腫瘤組織的照射劑量，減少周圍正常組織高劑量的受照體積，從而提高療效、降低不良反應(yīng)[13-15]。同時(shí)，VMAT技術(shù)的應(yīng)用使得在制定放療計(jì)劃時(shí)進(jìn)行骨髓保護(hù)成為可能。

成年人體內(nèi)大約40%的活性骨髓儲量位于骨盆骨中，其內(nèi)的紅骨髓終生保持造血功能，與機(jī)體的造血能力密切相關(guān)，骨髓造血功能在55歲以后呈下降趨勢[16]。因骨髓組織增殖旺盛，所以對放射線高度敏感。放療所致骨髓抑制的發(fā)生機(jī)制主要包括放射線直接損傷造血細(xì)胞和放射線損傷造血微環(huán)境[17]。研究表明，盆腔放療骨髓抑制的發(fā)生與骨盆受照劑量和體積相關(guān)，活性骨髓受照劑量在10～20 Gy時(shí)，其骨髓造血功能明顯受抑制，盆腔放療時(shí)骨盆受照體積較大，且受照體積與骨髓抑制發(fā)生率呈正相關(guān)[18]。統(tǒng)計(jì)我院2016年至2020年腫瘤科收治的宮頸癌病例發(fā)現(xiàn)，65歲以上的患者約占所有宮頸癌患者的30%(118/394)。在老年宮頸癌盆腔放療過程中，骨髓抑制是最常見的不良反應(yīng)，以白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少最為常見，發(fā)生率明顯高于65歲以下患者。宮頸癌放療患者發(fā)生2級及以上骨髓抑制時(shí)，其放療耐受性明顯下降，甚至中斷放療，延長治療時(shí)間，因而影響患者的療效。因此，放療過程中給予骨髓保護(hù)對老年宮頸癌患者更有意義。

Kumar等[19]分析，放療相關(guān)骨髓抑制的危險(xiǎn)因素主要是骨盆受照劑量和同步放化療的治療模式。在盆腔放療骨盆受照劑量≥20 Gy時(shí)，患者2級及以上骨髓抑制發(fā)生率明顯升高，骨盆受照劑量與骨髓抑制發(fā)生之間的相關(guān)性為0.8(P<0.000 1)，同步放化療較單純放療明顯增加骨髓抑制的發(fā)生率[20]。張芹等[21]發(fā)現(xiàn)宮頸癌術(shù)后盆腔調(diào)強(qiáng)放療患者骨盆限量V30≤50%時(shí)，骨髓抑制發(fā)生率明顯下降；Huang等[22]發(fā)現(xiàn)宮頸癌調(diào)強(qiáng)放療時(shí)骨盆V15≥88%是2級及以上骨髓抑制發(fā)生的獨(dú)立高危因素；方敏捷等[23]發(fā)現(xiàn)宮頸癌同步放化療中骨盆V40和V50是導(dǎo)致3級或4級骨髓抑制發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；楊春華等[24]研究表明發(fā)生2級及以上急性骨髓抑制患者的骨盆劑量(體積)參數(shù)V5、V10、V15、V20均高于無骨髓抑制的患者。本研究發(fā)現(xiàn)在VMAT治療下，骨盆劑量(體積)參數(shù)為V20≤70%、V30≤50%時(shí)，2級及以上白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于較非骨髓保護(hù)組，表明以V20≤70%、V30≤50%作為劑量(體積)參數(shù)進(jìn)行骨盆限量可有效減少骨髓抑制的發(fā)生。同時(shí)，骨髓保護(hù)組與非骨髓保護(hù)組相比，2組放療靶區(qū)的適形指數(shù)、均勻指數(shù)無明顯差異，表明進(jìn)行骨盆限量并不影響放療靶區(qū)劑量分布的適形度與均勻度。因此，我們認(rèn)為老年宮頸癌患者盆腔放療時(shí)給予骨盆限量對降低骨髓抑制的發(fā)生有重要意義，V30≤50%、V20≤70%可作為骨盆限量的劑量(體積)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)值，值得在臨床上推廣。

綜上，本研究顯示老年患者骨髓保護(hù)組同步放化療完成度有高于非骨髓保護(hù)組的趨勢，說明骨髓保護(hù)可能對保證宮頸癌患者同步放化療的完成有意義，有利于保證放療療效。但本研究中納入分析患者例數(shù)有限，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。另外，本研究未精準(zhǔn)勾畫骨盆活性骨髓的體積，僅分析了V30≤50%、V20≤70%兩個(gè)劑量(體積)參數(shù)與骨髓抑制的發(fā)生的相關(guān)性，若通過PET/CT定位有效勾畫骨盆活性骨髓，對比分析V10、V20、V30、V40等多個(gè)劑量(體積)參數(shù)限制下的骨髓抑制進(jìn)行前瞻性的全面研究，對確定宮頸癌放療患者骨髓保護(hù)的劑量(體積)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)將具有更大的意義[25]。