二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床研究

田成成 侯小漫

（河南省南陽市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科 南陽 473005）

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome,PCOS）屬育齡期女性常見病、多發(fā)病，臨床以肥胖、多毛、閉經(jīng)、排卵功能障礙及不孕癥為主要表現(xiàn)。PCOS 患者并不孕癥約占患者總數(shù)的74%[1]。臨床治療PCOS 常采用促排卵藥物炔雌醇環(huán)丙孕酮，該藥可阻斷雄激素外周作用和降低雄激素合成，以及促排卵。由于其在調(diào)節(jié)性激素方面效果不明顯，故單獨(dú)使用治療PCOS 不孕癥療效欠佳[2]。二甲雙胍為一種口服降糖藥，可糾正胰島素抵抗和高雄激素狀態(tài)，對(duì)月經(jīng)周期恢復(fù)和促進(jìn)正常排卵具有積極作用[3]。本研究探討二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療PCOS 不孕癥的療效，及對(duì)患者卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）等激素水平及妊娠結(jié)局的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南陽市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科2018 年5 月至2021 年5 月收治的PCOS 不孕癥患者90 例作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿足《婦產(chǎn)科學(xué)（第3 版）》[4]中“PCOS”診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）臨床以月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，無排卵或排卵稀少，多毛、肥胖等為主要表現(xiàn)；（2）影像學(xué)檢查可見雙側(cè)卵巢呈多囊性改變；（3）經(jīng)血清指標(biāo)檢測(cè)雄激素、胰島素水平超出正常范圍。滿足《婦產(chǎn)科學(xué)》中“不孕癥”診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有正常性生活，未避孕1 年而未受孕。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡21～38 歲，不孕時(shí)間2～8 年；近3 個(gè)月內(nèi)未曾接受激素類藥物治療；患者知曉并積極配合本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天生殖道畸形所致不孕；合并心、肝、腎等嚴(yán)重疾?。粚?duì)本研究使用藥物過敏者；存在精神障礙、語言障礙。90 例PCOS 不孕癥患者按數(shù)字奇偶法分為兩組，各45 例。研究組年齡25～37 歲，平均（30.45±4.69）歲；不孕時(shí)間2～7 年，平均（4.23±0.76）年。對(duì)照組年齡24～38 歲，平均（31.70±4.82）歲；不孕時(shí)間2～6 年，平均（4.15±0.92）年。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組上述臨床資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組于月經(jīng)第5 天開始給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片（國藥準(zhǔn)字H20094005）治療，睡前口服，2 mg/次，1 次/d，連續(xù)用藥21 d 后停藥，并于下次月經(jīng)來潮后第3 天行下一周期治療。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上于月經(jīng)第5 天開始給予鹽酸二甲雙胍片（國藥準(zhǔn)字H37020561）治療，餐前口服，500mg/次，3 次/d。兩組均持續(xù)治療3 個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：持續(xù)治療3 個(gè)月經(jīng)周期后根據(jù)性激素水平、排卵情況評(píng)估兩組治療優(yōu)良率。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》制定。優(yōu)，臨床癥狀消失或顯著改善，月經(jīng)正常，性激素水平恢復(fù)正常，排卵恢復(fù)正常；良，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，月經(jīng)周期好轉(zhuǎn)，性激素水平有明顯改善，有排卵；差，臨床癥狀較治療前無明顯變化，月經(jīng)紊亂、性激素水平無改善，無排卵。優(yōu)良率＝（優(yōu)例數(shù)+良例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）性激素水平：治療前后月經(jīng)第2～4 天早晨空腹取兩組患者靜脈血5 ml，以離心半徑15 cm，3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心處理10 min，分離血清后放置于-80℃低溫備存待測(cè)。采用電化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購自廈門海菲生物技術(shù)股份有限公司）測(cè)定睪酮（T）、E2、FSH、黃體生成素（LH）水平，操作按試劑盒說明書步驟進(jìn)行。（3）排卵情況：采用陰道B 超基礎(chǔ)卵泡檢測(cè)方法測(cè)定兩組患者治療后成熟卵泡個(gè)數(shù)、促排卵天數(shù)，并比較兩組排卵率、妊娠率。排卵標(biāo)準(zhǔn)[5]：B超檢查提示子宮直腸陷凹出現(xiàn)游離液體、成熟卵泡縮小或消失，內(nèi)部結(jié)構(gòu)模糊，排卵開始。妊娠標(biāo)準(zhǔn)[6]：尿妊娠試驗(yàn)呈陽性，血人絨毛膜促性腺激素（HCG）＞25 U/L，B 超檢查可見孕囊。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組治療期間惡心嘔吐、皮疹、頭痛及乳房脹痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS21.0 軟件處理。計(jì)量資料以（±s）描述，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%描述，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療優(yōu)良率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組性激素水平比較 治療前兩組血清T、LH、FSH、E2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組血清T、LH、FSH 水平均低于治療前，且研究組治療后低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組E2水平高于治療前，且研究組治療后高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組性激素水平比較（±s）

表2 兩組性激素水平比較（±s）

FSH（U/L）治療前 治療后研究組對(duì)照組組別 n T（nmol/L）治療前 治療后E2（pmol/L）治療前 治療后LH（U/L）治療前 治療后45 45 t P 2.35±0.27 2.30±0.25 0.911 0.226 1.26±0.12 1.95±0.18 21.396 0.000 186.86±17.57 182.92±20.36 0.983 0.168 226.07±21.48 204.34±18.59 5.131 0.000 16.34±3.78 15.87±3.90 0.581 0.562 6.10±1.45 9.58±2.04 9.327 0.000 5.33±1.49 5.45±1.61 0.370 0.774 3.52±0.74 4.29±0.86 4.553 0.000

2.3 兩組成熟卵泡個(gè)數(shù)、促排卵天數(shù)比較 治療后研究組成熟卵泡個(gè)數(shù)多于對(duì)照組，促排卵天數(shù)少于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組成熟卵泡個(gè)數(shù)、促排卵天數(shù)比較（±s）

表3 兩組成熟卵泡個(gè)數(shù)、促排卵天數(shù)比較（±s）

組別 n 成熟卵泡個(gè)數(shù)（個(gè)） 促排卵天數(shù)（d）研究組對(duì)照組45 45 t P 2.15±0.37 1.03±0.29 15.982 0.000 9.34±1.15 12.17±1.68 9.325 0.000

2.4 兩組排卵、妊娠情況比較 治療后研究組排卵率高于對(duì)照組，妊娠率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組排卵、妊娠情況比較[例（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

PCOS 是一種內(nèi)分泌紊亂性婦科疾病，以20～40歲育齡女性為高發(fā)人群[7]。其發(fā)病機(jī)制與肥胖、生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)及2 型糖尿病等因素密切相關(guān)。目前研究表明，PCOS 可導(dǎo)致女性體內(nèi)激素代謝和卵泡發(fā)育異常[8～9]。若未及時(shí)采取有效治療措施，可影響患者體型和容貌，甚至可引起不孕不育、子宮內(nèi)膜癌、抑郁癥等并發(fā)癥，其中不孕癥是PCOS 常見并發(fā)癥，這與高雄激素、胰島素抵抗及LH 水平升高有密切關(guān)系。有研究表明，PCOS 患者中約50%伴有不同程度胰島素抵抗，胰島素分泌過多可促使卵巢合成雄激素，使性激素合成蛋白降低，而引發(fā)高雄激素血癥，致胰島素抵抗增加。垂體釋放促性腺激素與高胰島素血癥、胰島素抵抗有密切關(guān)系，兩者可提高卵巢LH 生成及對(duì)FSH 的反應(yīng)，導(dǎo)致卵巢囊性改變[10]。可見，改善性激素水平在PCOS 不孕癥臨床治療具有重要作用。

炔雌醇環(huán)丙孕酮又稱達(dá)英-35，以炔雌醇、環(huán)丙孕酮為主要成分。炔雌醇可促進(jìn)性激素結(jié)合蛋白產(chǎn)生，使LH 分泌受到抑制，并降低雄激素分泌；環(huán)丙孕酮對(duì)雄激素受體有拮抗作用，且對(duì)雄激素的合成具有抑制作用，有利于降低機(jī)體雄激素水平，減少卵巢源性雄激素分泌，間接降低T 水平，調(diào)節(jié)性激素水平作用[11～12]。二甲雙胍屬胰島素增敏劑，對(duì)肝臟合成葡萄糖過程具有抑制作用，并提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性，有效改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，阻止LH分泌，糾正高雄激素水平與脂質(zhì)代謝紊亂，調(diào)節(jié)性激素水平，改善卵巢排卵功能作用，可提升PCOS 不孕癥的臨床療效[13]。近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)，單純?nèi)泊拼辑h(huán)丙孕酮治療藥效不足以有效控制疾病進(jìn)展，而聯(lián)合二甲雙胍治療療效已得到臨床廣泛認(rèn)可。王丹萍等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在炔雌醇環(huán)丙孕酮的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍治療PCOS 不孕癥具有協(xié)同增效作用，與單一使用炔雌醇環(huán)丙孕酮相比，更能有效調(diào)節(jié)機(jī)體性激素，提高臨床療效。本研究觀察發(fā)現(xiàn)，研究組治療后優(yōu)良率高于對(duì)照組，且研究組治療后血清T、LH、FSH 水平低于對(duì)照組，E2水平高于對(duì)照組，結(jié)果與上述報(bào)道的結(jié)論一致。結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)兩者聯(lián)合治療可調(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平，提高臨床治療效果。

黨曉麗[15]研究認(rèn)為，臨床治療PCOS 不孕癥的根本目的在于促進(jìn)排卵、實(shí)現(xiàn)妊娠。劉華柳等[16]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可有效抑制雄激素與LH 水平，恢復(fù)月經(jīng)規(guī)律，加速排卵；炔雌醇環(huán)丙孕酮可減少卵巢雄激素分泌，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌與月經(jīng)紊亂狀況，促進(jìn)FSH生成與分泌，提高妊娠率。兩者聯(lián)合用藥可有效調(diào)節(jié)PCOS 不孕癥患者機(jī)體性激素水平，促進(jìn)排卵，實(shí)現(xiàn)妊娠。本研究結(jié)果也顯示，治療后研究組成熟卵泡個(gè)數(shù)明顯多與對(duì)照組，促排卵天數(shù)明顯少于對(duì)照組，且排卵率、妊娠率均高于對(duì)照組。結(jié)果說明二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療確實(shí)能明顯促進(jìn)患者卵泡成熟，提高排卵率與妊娠率。此外，兩組藥物治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示本研究所采用治療方案安全性高。綜上所述，PCOS 所致不孕癥患者，臨床給予二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療效果確切，可調(diào)節(jié)患者性激素水平，加速患者卵泡成熟，提高排卵率與妊娠率，藥物安全性高。