精神分裂癥患者血漿炎性因子水平變化及與臨床癥狀嚴重程度的相關性

黃俊潔 王惠玲

精神分裂癥是一種病因不明的重性精神障礙，影響全球約1%人口[1]。目前精神分裂癥的病因學研究主要涉及遺傳、神經發(fā)育、神經生化及心理社會因素等方面[2]。近年來，炎癥反應的作用在精神分裂癥的致病機制中受到廣泛關注[3,4]。為探究精神分裂癥患者不同疾病階段炎性因子水平變化及其與臨床癥狀的嚴重程度的關聯(lián)，本研究以首發(fā)和復發(fā)的精神分裂癥患者為研究對象，通過分析促炎細胞因子[白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)]和抗炎細胞因子[白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-10(IL-10)] 的改變及其與臨床癥狀間的關系，探索炎性因子水平變化在精神分裂癥發(fā)病機制中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究納入2020-09—2021-09武漢大學人民醫(yī)院住院的首發(fā)精神分裂癥患者33例(首發(fā)組)和復發(fā)精神分裂癥急性發(fā)作期患者35例(復發(fā)組)。入組標準：(1)符合第5版《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Five Edition, DSM-Ⅴ)精神分裂癥診斷標準；(2)年齡16-45歲；(3)智能發(fā)育粗測正常，文化程度初中以上；(4)陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Symptom Scale, PANSS)評分≥60分。排除標準：(1)具有嚴重軀體疾病或精神活性物質接觸史；(2)有電休克治療史或近期患上呼吸道感染等可能影響外周血免疫系統(tǒng)檢測結果的相關軀體疾??；(3)妊娠期、哺乳期及月經期女性；(4)有吸煙史或飲酒史。

篩選32例健康成年人(對照組)參與本研究。正常對照組按照性別、年齡、受教育程度匹配，入組標準：(1)年齡16-45歲；(2)文化程度初中以上；(3)無精神疾病及精神疾病家族史。排除標準同精分組。本研究經武漢大學人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準(批準號WDRY2020-K216)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.1 觀察指標和研究方法

1.2.1 PANSS評分：由2名精神科主治醫(yī)師使用PANSS量表評估患者精神病性癥狀嚴重程度，包括陽性癥狀量表，陰性癥狀量表和一般精神病理癥狀量表3個評分之和，得分越高，提示精神癥狀越嚴重。

1.2.2 血漿炎性因子水平檢測：在患者入院次日晨6:00—6:30空腹采靜脈血5ml,置于EDTA抗凝管中，靜置4h后離心(3 000rpm/min,15min),分離血漿0.2ml至1.8ml凍存管，-80℃冰箱凍存?zhèn)溆?。與之匹配正常對照組于當日晨8:00抽取等量靜脈血，離心及儲存條件同前，待樣本集齊后批量檢測。檢測前樣本于室溫下解凍后采用流式免疫熒光技術測定血漿中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平。檢測試劑盒由賽基生物公司提供，實驗步驟嚴格遵循說明書，測定時使用同一批號試劑盒。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 對照組、首發(fā)組、復發(fā)組人口學資料比較

三組間受教育程度差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。三組間年齡和性別差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 人口統(tǒng)計學資料

2.2 對照組、首發(fā)組、復發(fā)組血漿炎性因子水平比較

通過協(xié)方差分析控制性別、年齡、受教育程度等混雜因素后，與對照組相比，首發(fā)組和復發(fā)組血漿中IL-2、IL-4、IL-6水平顯著上升(P<0.01)，復發(fā)組IL-6水平較首發(fā)組升高更明顯(P<0.01)，各組IL-10、TNF-α、IFN-γ水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組血漿中炎性因子水平比較

2.3 首發(fā)組和復發(fā)組臨床特征比較

復發(fā)組陽性癥狀量表和一般精神病理癥狀量表評分低于首發(fā)組、陰性癥狀量表高于首發(fā)組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組間PANSS總分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 首發(fā)組和復發(fā)組臨床資料

2.4 血漿炎性因子與臨床癥狀相關性分析

偏相關性分析顯示控制年齡、性別、受教育程度等協(xié)變量之后，首發(fā)組和復發(fā)組血漿中IL-2與PANSS總分、陽性癥狀量表、一般精神病理癥狀量表評分呈正相關(r=0.25,P<0.05;r=0.25,P<0.05;r=0.35,P<0.01), IL-10與陰性癥狀量表評分呈正相關(r=0.29,P<0.05)。見表4。

表4 炎性因子與精神分裂癥臨床癥狀相關性(r/P)

3 討 論

既往研究表明精神分裂癥的發(fā)病機制可能與免疫功能異常有關。本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)和復發(fā)的精神分裂癥患者血漿中IL-2、IL-4及IL-6水平較對照組升高，與羅雅艷等[5]、Goldsmith等[6]的研究結果一致；提示不同疾病階段的精神分裂癥患者體內促炎和抗炎反應失衡，可能存在免疫功能異常。病理狀態(tài)下IL-2可穿過血腦屏障，直接調節(jié)中腦邊緣和紋狀體通路多巴胺能神經元的活性，從而產生與這些系統(tǒng)相關的刻板運動和學習功能障礙等精神分裂癥樣行為，因此IL-2的增加可能與精神分裂癥病理學相關[7, 8]。IL-6可作用于多種細胞，參加炎癥反應，具有免疫增強作用[9]。小膠質細胞作為大腦中重要的免疫細胞，可在外周炎癥反應中被具有神經毒性的炎性因子(IL-6)激活，分泌趨化因子和促炎細胞因子，進一步介導巨噬細胞等外周免疫細胞募集到中樞神經系統(tǒng)并引發(fā)神經炎癥[10]。激活的巨噬細胞進入中樞神經系統(tǒng)(CNS)可持續(xù)釋放IL-6等促炎性因子損害少突膠質細胞和神經元。此外，大腦中IL-6水平升高可引起小清蛋白中間神經元(Parvalbumin，PV)氧化應激反應增強從而誘發(fā)精神分裂癥[11]。本研究發(fā)現(xiàn)復發(fā)組血漿中IL-6水平高于首發(fā)組。有研究顯示，精神分裂癥患者血漿中IL-6的異常改變在藥物治療后可恢復至正常水平，與高水平IL-6組有精神病史和發(fā)生精神疾病的風險更高[12]；提示IL-6水平升高可能與精神分裂癥發(fā)作風險增加有關。IL-4可抑制IL-6和TNF-α的分泌，發(fā)揮抗炎作用[13]。Aparicio J 等[14]證實IL-4可將小膠質細胞和巨噬細胞代謝從糖酵解轉變?yōu)檠趸姿峄?，降低小膠質細胞和巨噬細胞的細胞毒性反應。因此外周循環(huán)中IL-2和IL-6水平上升可能與神經炎癥激活相關,IL-4水平升高可能有對神經炎癥有抑制作用[15, 16]。本研究還證實IL-2與陽性癥狀量表評分呈正相關。多巴胺功能亢進為精神分裂癥患者出現(xiàn)陽性癥狀的機制之一，An等[17]發(fā)現(xiàn)IL-2參與中樞神經系統(tǒng)多巴胺功能代謝。在動物研究中也證實IL-2可增加發(fā)育過程中多巴胺能神經元存活率和突觸發(fā)生，引起神經元之間多巴胺傳遞增加，造成多巴胺功能亢進[18]。盡管本研究并未發(fā)現(xiàn)首發(fā)組和復發(fā)組血漿中IL-10水平與正常對照組存在差異，但我們仍發(fā)現(xiàn)IL-10水平與陰性癥狀之間存在正相關。這種關聯(lián)可能來自于免疫反應失衡導致腦容量減少、神經損傷及突觸過度修剪的不良影響[19-21]。未來研究需進一步擴大樣本量，按照患者的臨床特點分類進行隊列研究，縱向觀察不同疾病狀態(tài)時精神分裂癥患者外周血炎性因子變化情況，探究炎性因子與疾病轉歸之間的關系，闡明炎癥反應在精神分裂癥中的具體作用。綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)和復發(fā)精神分裂癥急性發(fā)作期患者均存在促炎性細胞因子和抗炎細胞因子水平失衡，存在明顯的免疫功能異常，且表明精神分裂癥患者的免疫功能異常與臨床癥狀嚴重程度相關，其具體作用機制有待后續(xù)進一步研究。

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