益氣通脈方對氣虛血瘀型慢性心力衰竭患者心肌重塑、氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能的影響

高 峰 肖 雪 于 策 王成攀 崔文強(qiáng) 李子巍 白碩宇

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF)為臨床常見心血管疾病[1]。CHF臨床多行西醫(yī)治療，盡管西醫(yī)治療可快速改善患者癥狀，但因CHF病因復(fù)雜，療效常不盡滿意[3]。中醫(yī)認(rèn)為氣虛血滯是CHF發(fā)生的病理病機(jī)，臨床治療需行益氣通脈之方[3]。氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷是引發(fā)并推動(dòng)CHF進(jìn)展的重要因素，緩解機(jī)體氧化應(yīng)激有助于減小血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)患者轉(zhuǎn)歸[4]。本院于2015-07-2020-06將益氣通脈方應(yīng)用于氣虛血瘀型CHF的臨床治療，以評(píng)價(jià)其療效，并探究其對心肌重塑、氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015-07-2020-06于本院治療的氣虛血瘀型CHF患者136例，男73例，女63例；年齡43-80歲，平均年齡(65.78±6.79)歲；NYHA心功能分級(jí)：II級(jí)53例， 級(jí)53例， 級(jí)30例；病程3-10年，平均(5.86±0.62)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》[5]CHF標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中CHF氣虛血瘀型標(biāo)準(zhǔn)；年齡>18歲；生命體征穩(wěn)定；30天內(nèi)未使用本研究藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究藥物不耐受；急性心肌梗死；不穩(wěn)定性心絞痛；出凝血功能異常；肝腎功能異常；依從性差；惡性腫瘤。按照隨機(jī)數(shù)字表法將136例CHF患者分為試驗(yàn)組(n=68)和對照組(n=68)，兩組患者基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：201505-11)，患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組各68例患者基線資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：給予美洛托爾+曲美他嗪治療。琥珀酸美托洛爾緩釋片[(生產(chǎn)企業(yè)：AstraZeneca AB(瑞典)，阿斯利康制藥有限公司分裝；規(guī)格：47.5mg*7s；產(chǎn)品批號(hào)：2014120816)]：1片/次，1次/天，早晨口服；鹽酸曲美他嗪[生產(chǎn)企業(yè)：施維雅(天津)制藥有限公司；規(guī)格：20mg*30s；產(chǎn)品批號(hào)：2014112620]：1片/次，3次/天，早中晚餐時(shí)口服。共3個(gè)月。

1.2.2 試驗(yàn)組：試驗(yàn)組給予美洛托爾+曲美他嗪+益氣通脈方治療。美洛托爾、曲美他嗪用量同對照組。益氣通脈方：生黃芪、葶藶子、益母草各30g，丹參、澤瀉、黃精、川芎各20g，制附子、人參各10g，土元6g，水煎服，1劑/天，早晚各一次。共3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)和方法

治療前及治療3個(gè)月后采用6min步行試驗(yàn)檢測兩組6min步行距離(6MWT)。采用超聲心動(dòng)圖檢測左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESd)。采集兩組患者清晨空腹靜脈血，離心分離后取上層血清置入冰箱內(nèi)待檢。分別以黃嘌呤氧化酶法、硝酸還原法、硫代巴比妥酸法檢測血清超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)；以ELISA法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血栓素(TVB2)、內(nèi)皮素(ET-1)、SOD測試盒購自于北京百奧萊博科技有限公司(批號(hào)：20150427)；NO測試盒購自于美國Sigma-Aldrich(批號(hào)：20150519)；MDA檢測試劑盒購于南京信帆生物技術(shù)有限公司(批號(hào)：20150501)；VEGF檢測試劑盒、TVB2檢測試劑盒和ET-1檢測試劑盒購于上海心語生物科技有限公司(批號(hào)分別為：20150501、20150607、20150528)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考《中國心力衰竭診斷和治療指南》[5]制定。顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少≥80%，心功能恢復(fù)正常；有效：心功能明顯改善；心絞痛發(fā)作次數(shù)減少≥50%，但<80%；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)、心功能無改善或加重。

1.5 不良反應(yīng)觀察

觀察兩組患者治療期間疲勞、惡心、頭痛及其它等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組6MWT、LVEF水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組6MWT、LVEF均較治療前升高(P<0.01)；且試驗(yàn)組6MWT、LVEF均高于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者心功能指標(biāo)比較均=68)

2.2 兩組患者心肌重塑指標(biāo)比較

治療前，兩組LVEDd、LVESd均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組LVEDd、LVESd均較治療前降低(P<0.01)；治療后，試驗(yàn)組LVEDd、LVESd均低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者心肌重塑指標(biāo)比較均=68)

2.3 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，兩組血清SOD、NO、MDA水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組血清SOD水平均較治療前升高，NO、MDA水平均較治療前降低(P<0.01)；且試驗(yàn)組血清SOD高于對照組，NO、MDA水平均低于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較均=68)

2.4 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

治療前，兩組血清VEGF、TVB2、ET-1水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組血清VEGF水平均較治療前升高，TVB2、ET-1水平均較治療前降低(P<0.01)；且試驗(yàn)組血清VEGF水平高于對照組，TVB2、ET-1水平均低于對照組(P<0.01)。見表5。

表5 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較均=68)

2.5 兩組患者臨床療效比較

試驗(yàn)組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組各68例患者臨床療效比較(n，%)

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，兩組均無顯著不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

心肌缺血、氧化應(yīng)激是導(dǎo)致CHF的重要因素[7]。心肌缺血可引發(fā)心肌細(xì)胞外基質(zhì)及膠原蛋白大量聚集，心肌組織發(fā)生程度不同的病理改變，致使心肌重塑，損傷心功能，并最終導(dǎo)致CHF[8]。氧化應(yīng)激可導(dǎo)致心肌過氧化損傷，致使冠脈粥樣硬化及血管內(nèi)皮損傷，引發(fā)CHF并推動(dòng)其進(jìn)展[9]。此外，CHF患者內(nèi)分泌系統(tǒng)異常分泌導(dǎo)致的血管活性物質(zhì)水平異常，也是血管內(nèi)皮損傷的重要因素[10]。故改善心肌血供，緩解氧化應(yīng)激，保護(hù)血管內(nèi)皮，糾正心肌重塑，對于CHF的治療具有重要作用[11]。美洛托爾可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，阻滯心肌細(xì)胞β1受體，避免其結(jié)合兒茶酚胺，降低心肌毒性，減少心肌氧耗。美洛托爾可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，避免其過度激活，提高交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，抑制產(chǎn)生兒茶酚胺，促進(jìn)血管擴(kuò)張，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)[12]。曲美他嗪可抑制多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌，緩解其對心肌的正性肌力效應(yīng)，提高心肌的順應(yīng)性，抑制心肌重塑[13]，還可以提高線粒體活性，為心肌提供充足的能量供應(yīng)，提高心功能[14]。

研究證明，盡管上述兩種藥物治療CHF可使多數(shù)患者獲益，但并不能從根本上解決問題[15]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為CHF患者多陽羸氣虛，難達(dá)脈絡(luò)，脈絡(luò)無氣，難行鼓動(dòng)之力，久之則血行瘀滯，水飲難化，侵襲心肺，發(fā)為“水腫”、“心悸”、“胸痹”之證[16]。故臨證治療需溫陽固本，利水活血。益氣通脈方中生黃芪、制附子、人參可補(bǔ)氣養(yǎng)心、溫陽健脾，益母草、丹參、川芎、土元可活血通絡(luò)，破瘀行氣，澤瀉、葶藶子可利水消腫，助氣行血，黃精益腎潤肺，養(yǎng)陰補(bǔ)氣，既可避溫?zé)嵘铮挚申幹星箨?，上述諸藥共用，可共奏溫陽固本，利水活血之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，丹參中的丹參酮、丹參酸具有抗血栓、抗心肌缺血、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等作用。葶藶子富含芥子堿、芥子苷等物質(zhì)，可發(fā)揮強(qiáng)心苷作用，其水提取物具有促進(jìn)冠脈血流及強(qiáng)心作用。澤瀉提取物及澤瀉多糖具有降血脂、擴(kuò)張血管、改善動(dòng)脈粥樣硬化的作用。制附子含有去甲烏藥堿、去甲豬毛菜堿等物質(zhì)，具有促進(jìn)心肌、增加心輸出量等作用。川芎含有川芎嗪、阿魏酸等成分，可發(fā)揮抗心肌缺血、抗血小板聚集、提高心臟功能等作用。本文結(jié)果顯示治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組6MWT、LVEF均大于對照組，LVEDd、LVESd均小于對照組，提示在益氣通脈方可提高CHF患者心功能，抑制心肌重塑。

心肌缺血缺氧時(shí)，活性氧可將不飽和脂肪酸過氧化為NO、MDA，加重心肌損傷。SOD可清除過氧化物，保護(hù)心肌細(xì)胞正常功能[17]。本研究治療后，試驗(yàn)組血清SOD高于對照組，NO、MDA水平均低于對照組，說明益氣通脈方有助于緩解氧化應(yīng)激，促進(jìn)生成SOD，提高機(jī)體清除過氧化物的能力，避免心肌細(xì)胞過氧化損傷。血管內(nèi)皮損傷可導(dǎo)致血管功能降低，增加心臟前后負(fù)荷[18]。VEGF為促血管生成因子，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管內(nèi)膜修復(fù)[19]。TVB2、ET-1均可促進(jìn)血管收縮，高水平TVB2常易導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。ET-1于心肌缺血初期具有保護(hù)心肌的作用，但持續(xù)高表達(dá)則易誘導(dǎo)心肌重塑[20]。本文結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組血清VEGF水平高于對照組，TVB2、ET-1水平均低于對照組，說明益氣通脈方可有助于調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，避免其損傷加重。此外，本研究治療期間，兩組均無顯著不良反應(yīng)發(fā)生，說明兩組療法均具有較高的安全性。雖然益氣通脈方中活血破血之品較多，但治療期間所有患者均未發(fā)現(xiàn)出血現(xiàn)象，其原因可能與本研究所選病例數(shù)較少有關(guān)，需于今后增加病例數(shù)展開進(jìn)一步研究，以獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)果。

總之，美洛托爾、曲美他嗪兩藥及其聯(lián)合益氣通脈方治療CHF均可緩解機(jī)體氧化應(yīng)激，保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制心肌重塑，改善心肌功能，安全可靠。該結(jié)果對于進(jìn)一步探討CHF的臨床治療有一定價(jià)值。鑒于美洛托爾、曲美他嗪聯(lián)合益氣通脈方治療CHF較美洛托爾、曲美他嗪療效更為顯著，因此美洛托爾、曲美他嗪聯(lián)合益氣通脈方治療CHF更適于擴(kuò)大臨床藥物效果觀察。

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