前列腺素及其類(lèi)似物對(duì)糖尿病腎病患者尿蛋白影響的Meta分析*

甘文淵 邵丹妮 曾星若 徐 芳 陳文莉 肖 偉

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見(jiàn)的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，也是造成終末期腎功能衰竭的常見(jiàn)原因。對(duì)于DN患者，蛋白尿既是反映病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，同時(shí)也是加重腎損傷的因素[1]。按目前臨床廣泛采用的Megnsen分期法，將DN分為5期，早期DN(II-III期)以及臨床DN(IV-V期)時(shí)期主要以微量白蛋白尿?yàn)樘卣?，此時(shí)的腎功能損害將持續(xù)進(jìn)展，最終發(fā)展為腎功能衰竭，進(jìn)而需透析或移植治療[2]。若在早期或者臨床DN時(shí)期采取措施積極防治，可延緩或阻止疾病進(jìn)展，因此DN的早期診斷和治療就顯得極其重要。但目前除了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻斷劑(ARB)藥物證實(shí)有明確的有效性[3]，其它的藥物作用仍不明確。

前列腺素及其類(lèi)似物(PGs)是一類(lèi)血管活性藥物，它可舒張血管平滑肌，具有擴(kuò)張血管、增加腎血流量、改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)的作用，亦可抑制血小板聚集、改善微循環(huán)，并可能通過(guò)減少蛋白尿的作用而延緩DN的發(fā)展[4]。本研究采用Meta分析的方法，評(píng)價(jià)PGs對(duì)DN患者尿蛋白的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究根據(jù)流行病學(xué)觀察性研究(MOOSE) Meta分析指南進(jìn)行[5]。系統(tǒng)檢索PubMed、EMBASE、CENTRAL和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)。使用中文檢索詞“糖尿病腎病”、“前列腺素”、“蛋白尿”，英文檢索詞“Diabetic nephropathy”、“Prostaglandin”、“Urine protein”檢索所有與DN相關(guān)的潛在研究，并人工檢索相關(guān)系統(tǒng)綜述的參考文獻(xiàn)，對(duì)時(shí)間及語(yǔ)言沒(méi)有任何限制。使用預(yù)先制定的相關(guān)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選標(biāo)題和摘要，然后對(duì)所選文獻(xiàn)的全文進(jìn)行評(píng)估。如果摘要沒(méi)有提供足夠的信息來(lái)決定是否納入或排除則提取全文進(jìn)行評(píng)估。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA 2016)的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的糖尿病患者，DN的分期根據(jù)Mogensen的尿微量白蛋白排泄率為標(biāo)準(zhǔn)；(2)實(shí)驗(yàn)對(duì)象均接受PGs靜脈或口服治療；(3)納入研究必須含有必要的評(píng)價(jià)及有效性數(shù)據(jù)；(4)研究必須含有對(duì)照組，且對(duì)照組只使用安慰劑。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎臟損傷繼發(fā)于其它疾?。?2)腎臟損傷繼發(fā)于非1型或2型糖尿病，如妊娠期糖尿?。?3) 終末期腎臟病或已接受腎移植患者；(4)伴有癌癥等其它嚴(yán)重疾病的患者。

1.3 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)評(píng)價(jià)本研究中所有文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量[6]。對(duì)每項(xiàng)研究的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，然后對(duì)結(jié)果進(jìn)行比較。

1.4 數(shù)據(jù)提取

兩名研究者按照篩選標(biāo)準(zhǔn)確定納入文獻(xiàn)。使用標(biāo)準(zhǔn)化表格收集數(shù)據(jù)，包括第一作者、國(guó)家、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)、樣本量、不同組參與者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、DN診斷標(biāo)準(zhǔn)、PGs使用方案等。兩位研究者之間的任何分歧都通過(guò)討論解決，直到達(dá)成一致意見(jiàn)，如果不能達(dá)成一致意見(jiàn)，則征求第三位研究者的意見(jiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用標(biāo)準(zhǔn)卡方檢驗(yàn)和Higgins I2檢驗(yàn)研究文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性，存在明顯異質(zhì)性研究的文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，無(wú)異質(zhì)性研究的文獻(xiàn)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)算DN患者使用PGs前后UAER和24h蛋白尿變化的加權(quán)平均差異(WMD)和相關(guān)的95%置信區(qū)間(CI)。若各研究間存在明顯異質(zhì)性時(shí)，采用Stata 12.0版本進(jìn)行Meta回歸和亞組分析，尋找異質(zhì)性的可能來(lái)源。采用修剪和填充法來(lái)評(píng)估Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。再采用逐步排除法進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)估每項(xiàng)研究對(duì)匯總數(shù)據(jù)的影響。剔除樣本量相對(duì)較小(研究對(duì)象少于50例)的研究，以確定小樣本量研究對(duì)異質(zhì)性產(chǎn)生的影響。采用Begg’s檢驗(yàn)和Egger’s線(xiàn)性回歸評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。森林圖和漏斗圖通過(guò)RevMan 5.3生成。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索過(guò)程和結(jié)果

通過(guò)PubMed、EMBASE、CENTRAL和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到286篇可用文獻(xiàn)，剔除與本研究無(wú)關(guān)或重復(fù)研究237篇，再剔除無(wú)對(duì)照組研究26篇、無(wú)法提取完整數(shù)據(jù)9篇，相關(guān)綜述3篇。利用PGs治療DN且只用安慰劑作為對(duì)照組的研究，對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)中含有尿蛋白的文獻(xiàn)共11篇(圖 1)。

圖1 文獻(xiàn)檢索和選擇流程圖2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

11項(xiàng)研究[7-17]共有792例糖尿病患者參加，研究對(duì)象中位年齡58歲，其中早期DN患者(II-III期)156例，臨床DN患者(IV-V期)276例，未明確描述分期的患者358例。11項(xiàng)研究中PGs的用量有所差異，所有患者均接受PGs靜脈或口服治療，其中主要包含PGE1或PGI2，每日使用劑量區(qū)間為10-150μg，中位劑量為10μg。對(duì)照組中均使用相同劑量的安慰劑。其中完成實(shí)驗(yàn)隨訪(fǎng)的785例，占99.1%。隨訪(fǎng)期為2周至24個(gè)月，中位隨訪(fǎng)期為3周。11篇文獻(xiàn)中有10篇涉及PGs對(duì)UAER的影響[7-10,12-17]，共745例患者，有3篇文獻(xiàn)涉及PGs對(duì)24h尿蛋白的影響[9,11,17]，共321例患者，基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息表

2.3 PGs對(duì)DN患者UAER水平的影響

有10篇研究報(bào)道了PGs對(duì)DN患者UAER水平的影響，納入的10篇文獻(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性(I2=86%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，匯總數(shù)據(jù)顯示PGs組較對(duì)照組DN患者UAER水平明顯降低(P<0.01)，WMD為-104.73, 95%CI (-128.55, -80.92)。見(jiàn)圖2。

圖2 PGs對(duì)DN患者UAER影響的森林圖

2.4 PGs對(duì)DN患者24h尿蛋白水平的影響

有3篇研究報(bào)道了PGs對(duì)DN患者24h尿蛋白水平的影響，納入的3篇文獻(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性(I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，匯總數(shù)據(jù)顯示PGs組較對(duì)照組DN患者24h尿蛋白水平明顯降低(P<0.01)，WMD為-0.56, 95%CI：-0.91, -0.20。見(jiàn)圖3。

圖3 PGs對(duì)DN患者24h尿蛋白影響的森林圖

2.5 亞組分析和Meta回歸

依據(jù)糖尿病分期、研究地域和研究設(shè)計(jì)將納入文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見(jiàn)表2。在按早期/臨床DN的亞組分析中，早期DN組WMD為- 62.39, 95%CI：-88.70, -36.07(P<0.01)；臨床DN組WMD為-203.10, 95%CI：-300.90, -105.31(P<0.01)。早期DN組及臨床DN組組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中臨床DN組下降的更明顯。按研究地域的亞組分析中，中國(guó)研究中UAER的下降(WMD為-84.55, 95%CI ：-89.99, -79.11；P<0.01)與日本研究中(WMD為-81.12, 95%CI：-111.81, -50.43；P<0.01)基本一致。在病例對(duì)照(WMD為-104.77, 95%CI：-122.18, -87.36；P<0.01)和隨機(jī)對(duì)照(WMD為-82.32, 95%CI：-87.95, -76.69;P<0.01)的研究中，PGs對(duì)DN的影響也基本一致。

表2 PGs對(duì)DN患者UAER影響的亞組分析

采用限制最大似然法(REML)結(jié)合Knapp-Hartung修正進(jìn)行Meta回歸，尋找PGs對(duì)糖尿病腎病患者UAER水平影響的異質(zhì)性可能來(lái)源。Meta回歸顯示上述3個(gè)因素與PGs對(duì)DN患者UAER影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，考慮以上3個(gè)因素不會(huì)導(dǎo)致研究間的異質(zhì)性。

2.6 發(fā)表偏倚和敏感性分析

PGs對(duì)DN患者UAER水平影響的漏斗圖無(wú)明顯不對(duì)稱(chēng)性(圖4)，與Begg’s檢驗(yàn)(z=0.86,P=0.485)和Egger’s檢驗(yàn)(z=-3.40,P=0.507)的結(jié)果一致。修剪和填充法的敏感性分析顯示PGs對(duì)DN患者UAER影響的結(jié)果是可靠的。采用逐步排除法排除每一項(xiàng)研究，評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性確定合并值是否有顯著變化。結(jié)果表明，本Meta分析中PGs對(duì)DN患者UAER影響的結(jié)論相對(duì)穩(wěn)定，總體的WMD結(jié)果不受排除任何單一研究的影響(表3)。當(dāng)排除樣本量相對(duì)較小(N<50)的研究時(shí)，研究結(jié)果無(wú)明顯差異(WMD=-97.71，95%CI：-122.17, -73.28;P<0.01)。

圖4 PGs對(duì)DN患者UAER影響的漏斗圖

表3 PGs對(duì)DN患者UAER影響的敏感性分析

2.7 不良反應(yīng)

納入文獻(xiàn)中僅有2篇文獻(xiàn)報(bào)道少數(shù)患者出現(xiàn)了輕微的不良反應(yīng)，包括Owada等[7]與閻宛春等[14]報(bào)道的在靜脈用藥時(shí)出現(xiàn)的頭痛、面部潮紅、輕微血管炎，并在停藥后以上癥狀均可緩解。

3 討 論

通過(guò)以上的Meta分析發(fā)現(xiàn)在常規(guī)降糖方案的同時(shí)加用PGs可以有效的降低DN患者24h尿蛋白、UAER水平，并可能通過(guò)減少蛋白尿的作用而延緩DN的發(fā)展。

PGs可能通過(guò)作用于血管平滑肌，增加細(xì)胞內(nèi) cAMP 濃度，抑制結(jié)合鈣轉(zhuǎn)化為游離鈣，從而抑制血管平滑肌的收縮，擴(kuò)張血管，降低外周阻力，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，增加腎血流量，并降低出球小動(dòng)脈阻力，減少腎小球內(nèi)壓，從而使糖尿病腎病的腎小球高灌注、高濾過(guò)狀況得到好轉(zhuǎn)，達(dá)到控制蛋白尿的目的。Tan等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，PGs可以降低血中纖維蛋白原及血漿內(nèi)皮素(ET)水平，進(jìn)一步的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，ET與UARE之間存在一定的相關(guān)性。糖尿病患者存在明顯腎小球微循環(huán)障礙，血液中ET的濃度也高于正常人[18]，ET能引起腎血管收縮，減少腎血流量，降低腎小球?yàn)V過(guò)率。血漿ET濃度可以反映糖尿病腎血管損害的程度，是預(yù)示糖尿病腎病及其進(jìn)展的一個(gè)重要指標(biāo)[19]。經(jīng)PGs治療后，UARE隨ET的降低而降低，所以PGs降低尿蛋白可能與降低ET有關(guān)。但是PGs降低ET的具體機(jī)制還不清楚，我們推測(cè)可能是由于擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集活性的作用，從而改善外周循環(huán)并促進(jìn)受損血管的內(nèi)皮修復(fù)。

目前PGs的使用仍有一定局限性，在PGs靜脈使用的實(shí)驗(yàn)中，患者并不能在日常生活中進(jìn)行自行靜脈注射治療，必須定期住院，且隨訪(fǎng)時(shí)間短。在具有長(zhǎng)期隨訪(fǎng)資料的實(shí)驗(yàn)如Owada等[7]及Li等[9]的研究中，Owada口服用藥24個(gè)月并得到隨訪(fǎng)2年的結(jié)果，Li靜脈用藥2周，但隨訪(fǎng)了2周及1年后的結(jié)果。Li長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，在ACEI基礎(chǔ)上加用PGs，能更好地降低蛋白尿，且早期降蛋白尿效果最好，并且在隨訪(fǎng)至1年后的PGs+ACEI組中，III期及IV期患者的療效仍然存在，蛋白尿水平仍明顯低于單用PGs或ACEI的其它兩個(gè)治療組。所以在臨床工作中建議患者在住院期間可以使用PGs靜脈治療，并在出院后同時(shí)使用PGs口服藥物及ACEI類(lèi)藥物長(zhǎng)期控制蛋白尿，必要時(shí)可多次住院使用PGs靜脈治療。

最后，為了能夠提高未來(lái)對(duì)于PGs的臨床研究的質(zhì)量，還需做到以下兩點(diǎn)：第一，大型的臨床研究不應(yīng)該只僅僅注重PGs對(duì)于尿蛋白及其它生化指標(biāo)的影響，更應(yīng)該分出亞組，研究劑量、療程與疾病結(jié)局的劑量-效應(yīng)關(guān)系；第二，應(yīng)有患者進(jìn)入終末期腎臟病或心腦血管事件的發(fā)生或死亡的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果，以此更全面地了解PGs對(duì)DN的長(zhǎng)期作用。

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