β-谷固醇血癥臨床及超聲表現(xiàn)

潘宇帆，李嶸娟，謝謹(jǐn)捷，崇 梅，王綠婭，楊 婭*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心臟超聲醫(yī)學(xué)中心，北京 100029； 2.北京市心肺血管疾病研究所動(dòng)脈硬化科，北京 100029)

β-谷固醇血癥于1974年被發(fā)現(xiàn)[1]，為三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G5(adenosine triphosphate-binding cassette transporter protein G5， ABCG5)或三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G8(adenosine triphosphate-binding cassette transporter protein G8， ABCG8)基因突變所致常染色體隱性遺傳疾病，亞洲患者以ABCG5基因突變?yōu)橹鳎瑲W美患者則以ABCG8基因突變?yōu)橹鱗2]。β-谷固醇血癥患者存在表型異質(zhì)性，可無(wú)明顯癥狀，也可出現(xiàn)黃色瘤、血漿植物固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C)正?；蛏?、早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、血小板減少、口形紅細(xì)胞增多等表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)甚至可致心源性死亡[3]。由于血漿植物固醇檢測(cè)方法復(fù)雜且不屬于常規(guī)檢查項(xiàng)目，β-谷固醇血癥易被漏、誤診。本研究觀察不同基因型β-谷固醇血癥臨床、實(shí)驗(yàn)室及超聲表現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年6月—2020年12月罕見(jiàn)病臨床隊(duì)列研究：谷固醇血癥隊(duì)列研究(注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1900024106)中37例經(jīng)基因檢測(cè)確診的β-谷固醇血癥患者，男16例，女21例，年齡10個(gè)月～29歲，中位年齡4.0歲，血漿中位β-谷固醇水平為197.37(97.91，368.74)μmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①血漿植物固醇含量升高，β-谷固醇>10 μmol/L；②基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ABCG5或ABCG8突變，包括純合突變、復(fù)合雜合突變及雙重雜合突變。排除資料不完整者。本研究獲院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲心動(dòng)圖 采用Philips CX50彩色超聲診斷儀，相控陣探頭S5-1，頻率3.5～5.0 MHz。囑患者左側(cè)臥，同步連接心電圖，由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師采集靜息狀態(tài)下3個(gè)及以上連續(xù)心動(dòng)周期各標(biāo)準(zhǔn)切面動(dòng)態(tài)圖像，并在機(jī)分析常規(guī)超聲參數(shù)：以二維超聲觀察房室、瓣膜及大動(dòng)脈，以M型超聲于左心室長(zhǎng)軸切面測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑及左心室射血分?jǐn)?shù)，應(yīng)用彩色多普勒超聲觀察心腔內(nèi)血流狀態(tài)、血流方向，發(fā)現(xiàn)瓣膜反流時(shí)判斷其程度，以脈沖多普勒超聲測(cè)量二尖瓣、主動(dòng)脈瓣及肺動(dòng)脈瓣流速；以3個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期的平均測(cè)值作為結(jié)果。

1.2.2 頸動(dòng)脈超聲 采用Toshiba Aplio500彩色超聲診斷儀，高頻線陣探頭L12-3，頻率4.0～11.0 MHz。囑患者去枕平臥，參考文獻(xiàn)[5]方法，于頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)段(分叉水平下方1.0～1.5 cm)和/或頸動(dòng)脈球部測(cè)量?jī)?nèi)膜上緣至外膜上緣的垂直距離，即頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(carotid intima-media thickness， cIMT)；以cIMT≥1.0 mm為cIMT增厚；cIMT≥1.5 mm、突出于血管腔內(nèi)或局限性增厚并高于周圍50%提示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。2名醫(yī)師意見(jiàn)存在分歧時(shí)，經(jīng)討論達(dá)成一致。

1.3 基本資料及實(shí)驗(yàn)室檢查 記錄病史、臨床表現(xiàn)、基因及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等，包括總膽固醇(total cholesterol， TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol， HDL-C)、甘油三酯(triglyceride， TG)、菜籽固醇及豆固醇。

2 結(jié)果

2.1 基本特征及實(shí)驗(yàn)室檢查 37例中，32例(32/37，86.49%)主因黃色瘤就診，累及眼瞼及耳后各1例、腕關(guān)節(jié)9例、肘關(guān)節(jié)6例、膝關(guān)節(jié)7例、踝關(guān)節(jié)3例及臀部10例，14例可見(jiàn)多發(fā)黃色瘤；另外3例(3/37，8.11%)經(jīng)級(jí)聯(lián)篩查發(fā)現(xiàn)、2例(2/37，5.41%)因血脂升高就診。此外，5例(5/37，13.51%)可見(jiàn)角膜弓，1例(1/37，2.70%)面部脂肪塌陷；5例(5/37，13.51%)有貧血史，1例(1/37，2.70%)有動(dòng)脈導(dǎo)管未閉及心臟衰竭病史，1例(1/37，2.70%)有過(guò)敏性紫癜史。所有患者均無(wú)吸煙史、飲酒史及早發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病家族史。

37例中，28例(28/37，75.68%)ABCG5突變，其中12例為純合突變、16例為復(fù)合雜合突變；7例(7/37，18.92%)ABCG8突變，其中2例為純合突變、5例為復(fù)合雜合突變；2例(2/37，5.41%)ABCG5及ABCG8雙重雜合突變。全部患者血漿TC、LDL-C及菜籽固醇明顯升高，TG、HDL-C及豆固醇正常或稍高于正常值，見(jiàn)表1。

2.2 超聲心動(dòng)圖 主要表現(xiàn)為瓣膜損害及主動(dòng)脈鈣化。16例(16/37，43.24%)存在單發(fā)瓣膜反流，其中14例ABCG5突變、2例ABCG8基因突變；7例存在多瓣膜反流者均為ABCG5突變。彩色多普勒超聲顯示，9例ABCG5突變患者存在少量主動(dòng)脈瓣反流；4例ABCG5突變存在二尖瓣反流，其中微量1例、少量2例、中量1例；12例存在三尖瓣反流，包括微量1例、少量10例、中量1例，其中10例ABCG5突變、2例ABCG8突變；1例(1/37，2.70%)7歲ABCG5突變患兒肺動(dòng)脈瓣狹窄，肺動(dòng)脈瓣最大流速為285 cm/s，平均壓差為14.2 mmHg(圖1)。2例(2/37，5.41%)主動(dòng)脈瓣鈣化均為ABCG5突變，年齡分別為5歲和21歲。2例(2/37，5.41%)主動(dòng)脈竇管交界處鈣化并狹窄，均為ABCG5突變，其中1例9歲，超聲心動(dòng)圖見(jiàn)節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常伴左心擴(kuò)大，二、三尖瓣及主動(dòng)脈瓣反流，左心室功能減低，主動(dòng)脈竇管交界鈣化變窄(圖2)；另1例21歲，主動(dòng)脈無(wú)冠瓣鈣化，主動(dòng)脈竇管交界處鈣化，主動(dòng)脈瓣上峰值流速為235 cm/s。

2.3 頸動(dòng)脈超聲 8例頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成(8/37，21.62%)，包括7例ABCG5突變及1例ABCG8突變，年齡1～29歲；其中3例ABCG5突變患者伴cIMT增厚。見(jiàn)圖3。

圖1 女性患兒，7歲，ABCG5突變?chǔ)?谷固醇血癥(β-谷固醇402.325 μmol/L，TC 19.97 mmol/L，LDL-C 4.36 mmol/L) A.CDFI示肺動(dòng)脈血流增快，收縮期見(jiàn)彩色血流； B.脈沖多普勒測(cè)量肺動(dòng)脈峰值流速為285 cm/s，平均壓差為14.2 mmHg

表1 37例β-谷固醇血癥患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

3 討論

2018年TADA等[6]首次報(bào)道1例ABCG5和ABCG8雙重雜合突變?chǔ)?谷固醇血癥患兒。ABCG5突變較ABCG8、ABCG5和ABCG8雙重雜合突變更為常見(jiàn)[2，7]。臨床發(fā)現(xiàn)黃色瘤時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步行血脂及血漿植物固醇檢查。本組1例有過(guò)敏性紫癜及1例有面部脂肪塌陷病史，既往文獻(xiàn)中未見(jiàn)提及。

β-谷固醇血癥患者血漿中膽固醇及植物固醇積累可能導(dǎo)致早期心血管損傷，嚴(yán)重時(shí)甚至可能導(dǎo)致心源性死亡。植物固醇及其氧化物在組織中積累可能促進(jìn)炎性反應(yīng)，引起早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[8]；游離植物固醇穿透細(xì)胞壁，被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞，也可進(jìn)一步引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化病變[9]。據(jù)文獻(xiàn)[10]報(bào)道，心源性死亡的β-谷固醇血癥患者大多發(fā)病年齡較低，最小年齡為5歲，且多為ABCG5突變；基因缺陷型ABCG5雜合子攜帶者谷固醇和LDL-C水平升高時(shí)，其患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[11]。目前關(guān)于β-谷固醇血癥的研究結(jié)果多為個(gè)案報(bào)道[12-13]，多未涉及影像學(xué)檢查；針對(duì)不同基因型β-谷固醇血癥患者的心血管表現(xiàn)尚無(wú)系統(tǒng)報(bào)道。超聲心動(dòng)圖可敏感地發(fā)現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)及功能異常，有利于早期診治β-谷固醇血癥。前期研究[14]結(jié)果顯示，β-谷固醇血癥患兒可出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化和心臟瓣膜受累，超聲可表現(xiàn)為瓣膜反流及肺動(dòng)脈狹窄等。本研究發(fā)現(xiàn)不同基因型β-谷固醇血癥均可致心臟瓣膜損傷，其中存在瓣膜反流者多為ABCG5突變，最小者僅10個(gè)月，還可表現(xiàn)為主動(dòng)脈鈣化。嚴(yán)重β-谷固醇血癥患者在兒童期即可出現(xiàn)主動(dòng)脈竇管交界處鈣化、主動(dòng)脈瓣鈣化及心肌缺血表現(xiàn)，如節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常及心功能減低，且均為ABCG5突變者。LDL-C升高是主動(dòng)脈瓣鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，膽固醇可沉積于主動(dòng)脈根部形成鈣化斑塊[15]。本組2例出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣鈣化均存在ABCG5突變，年齡分別為5歲和21歲，LDL-C分別為9.19和4.36 mmol/L。以上結(jié)果提示，ABCG5突變?chǔ)?谷固醇血癥更易引發(fā)心血管相關(guān)異常。

圖2 女性患兒，9歲，ABCG5突變?chǔ)?谷固醇血癥(β-谷固醇630.07 μmol/L，TC 9.65 mmol/L，LDL-C 7.00 mmol/L) A.二維超聲心動(dòng)圖示主動(dòng)脈竇管交界鈣化，竇管交界處內(nèi)徑10 mm，竇部?jī)?nèi)徑16 mm； B.CDFI見(jiàn)二、三尖瓣反流； C.左心室增大，左心室舒張末期內(nèi)徑為53 mm，左心室功能減低，左心室射血分?jǐn)?shù)為39.6%

圖3 患者男，21歲，ABCG5突變?chǔ)?谷固醇血癥(β-谷固醇312.76 μmol/L，TC 7.27 mmol/L，LDL-C 4.36mmol/L) A.二維頸動(dòng)脈超聲測(cè)量cIMT約1.0 mm； B.二維頸動(dòng)脈超聲見(jiàn)頸總動(dòng)脈分叉處后壁約2.6 mm×8.2 mm動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成

目前對(duì)于血漿植物固醇水平與血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚存爭(zhēng)議，有學(xué)者[16]認(rèn)為植物固醇水平與罹患血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高之間不存在關(guān)聯(lián)，LDL-C升高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的主要原因[17]，但也存在植物固醇水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊增大有關(guān)[18]的觀點(diǎn)。ABCG5和ABCG8突變不僅可致LDL-C升高，也可致植物固醇水平升高。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成是動(dòng)態(tài)過(guò)程，從內(nèi)-中膜增厚逐步發(fā)展為局部斑塊形成；利用頸動(dòng)脈超聲可以敏感追蹤動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。前期研究[14]發(fā)現(xiàn)β-谷固醇血癥患者存在動(dòng)脈粥樣硬化性表現(xiàn)，如cIMT增厚及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。本組出現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化表現(xiàn)者多存在ABCG5突變，cIMT增厚伴斑塊形成者均存在ABCG5突變，且血漿植物固醇和LDL-C水平均明顯升高。

本研究的不足：①樣本中各基因型β-谷固醇血癥以及成年人及兒童患者含量不均，未能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；②為回顧性研究，可能存在信息偏倚；③對(duì)于β-谷固醇血癥患者血液系統(tǒng)改變?nèi)孕枰M(jìn)一步研究。

綜上，β-谷固醇血癥患者多可見(jiàn)黃色瘤、血脂和血植物固醇水平升高；超聲可見(jiàn)心臟瓣膜損害及動(dòng)脈粥樣硬化等心血管損傷，尤其在ABCG5突變患者；應(yīng)用超聲心動(dòng)圖和頸動(dòng)脈超聲檢查可早期發(fā)現(xiàn)相關(guān)心血管異常。