基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)鑒別胸腺瘤組織學(xué)分型

張金華，張濬韜，張 亮，婁和南，林吉征*

(1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，山東 青島 266000；2.通用電氣醫(yī)療精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院，上海 210000)

根據(jù)上皮細(xì)胞形態(tài)及上皮細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比例，胸腺上皮性腫瘤可分為A、AB、B1、B2、B3型胸腺瘤及C型(胸腺癌)；除伴有淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤和微小胸腺瘤外，所有胸腺瘤及胸腺癌均為惡性腫瘤[1-2]，而B2、B3型胸腺瘤較A、AB及B1型復(fù)發(fā)率更高、存活率更低[3]，故JEONG等[4]將胸腺瘤組織分型簡化為低危組胸腺瘤(A、AB、B1型)和高危組胸腺瘤(B2、B3型)。影像組學(xué)可基于傳統(tǒng)CT或MRI無創(chuàng)性提取腫瘤紋理特征并分析其潛在惡性[5-6]。本研究探討基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)鑒別胸腺瘤組織學(xué)分型的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年10月—2021年9月226例于青島大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實的胸腺瘤(單發(fā)病灶)患者，男125例，女101例，年齡23～86歲，平均(54.0±12.1)歲；將其中A型17例、不典型A型6例、AB型96例及B1型27例歸為低危組(n=146)，B2型53例及B3型27例歸為高危組(n=80)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床及病理資料完整；②術(shù)前2周接受胸部CT動態(tài)增強(qiáng)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像存在運(yùn)動及金屬等偽影；②術(shù)前接受放射及化學(xué)治療。

1.2 儀器與方法 采用GE Bright Speed 16層、Siemens Sensation Cardiac 64層螺旋CT機(jī)及Toshiba Aquilion ONE 640 CT儀、自動管電流調(diào)節(jié)技術(shù)行胸部CT掃描，范圍自肺尖至肺底，管電壓120 kV，層厚5 mm，層間距5 mm。以3 ml/s流率按照1.0 ml/kg體質(zhì)量注射對比劑碘海醇(300 mgI/ml)，于注射對比劑后30 s及65 s進(jìn)行動、靜脈期掃描。掃描結(jié)束后重建薄層圖像，層厚1 mm，層間隔1 mm。

1.3 圖像分析 由具有5～10年胸部影像學(xué)診斷經(jīng)驗的主治及副主任醫(yī)師各1名以盲法閱片，意見分歧時經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。參考文獻(xiàn)[7]方法評估病灶CT特征：①最大長徑；②位置(右側(cè)/中線/左側(cè))；③形態(tài)(類圓形/不規(guī)則形)；④邊界(清楚/模糊)；⑤有無囊變、壞死；⑥是否鈣化；⑦是否侵犯鄰近組織(包括肺組織、胸膜、心包及大血管)；⑧是否轉(zhuǎn)移(肺內(nèi)、胸膜或淋巴結(jié))；⑨增強(qiáng)動脈期及靜脈期CT值(實性成分，每期測量3次，取平均值)；⑩強(qiáng)化模式(早期強(qiáng)化、動靜脈期強(qiáng)化相仿及延遲強(qiáng)化)，以動、靜脈期強(qiáng)化CT值差>10 HU為界值；強(qiáng)化均勻性，CT值相差≥10 HU，定義為不均勻；CT值相差<10 HU，定義為均勻。

1.4 分割圖像與提取特征 由上述醫(yī)師觀察圖像，對窗寬、窗位進(jìn)行統(tǒng)一化處理(窗寬300 HU，窗位40 HU)，以ITK-SNAP軟件分別于增強(qiáng)動脈期及靜脈期顯示病灶最大層面的薄層圖像上沿病灶輪廓勾畫ROI，見圖1；將病灶最大層面圖像及ROI導(dǎo)入Pyradiomics軟件并提取其特征，根據(jù)圖像生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化倡議進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

圖1 勾畫胸腺瘤ROI示意圖 A.于增強(qiáng)靜脈期軸位CT圖上沿病灶輪廓勾畫ROI(紅色區(qū)域)； B.獲得的病灶ROI

1.5 篩選特征與建立模型 按7∶3比例將患者分為訓(xùn)練集(n=159)和測試集(n=67)。訓(xùn)練集含低危亞組103例及高危亞組56例，測試集含低危亞組43例及高危亞組24例。以最大相關(guān)最小冗余(maximum relevance minimum redundancy, mRMR)及最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)算法篩選訓(xùn)練集特征。采用10折交叉驗證篩選最小lambda(λ)值，獲得最佳影像組學(xué)特征，并評估其系數(shù)；計算每例患者的影像組學(xué)評分(radscore, RS)，以logistic回歸分析建立影像組學(xué)模型。

采用單因素logistic回歸分析篩選鑒別胸腺瘤組織學(xué)類型的臨床特征及CT表現(xiàn)相關(guān)預(yù)測因素；以步進(jìn)后退式回歸方法針對有意義的變量建立鑒別胸腺瘤組織學(xué)分型的臨床模型，根據(jù)模型的赤池信息準(zhǔn)則(Akaike information criterion, AIC)值篩選診斷效能最佳的臨床模型；聯(lián)合RS及臨床、CT表現(xiàn)相關(guān)預(yù)測因素，以步進(jìn)后退式多因素logistic回歸構(gòu)建影像組學(xué)列線圖。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件及R軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合者，分別采用獨(dú)立樣本t檢驗、Wilcoxon檢驗進(jìn)行組間比較。采用χ2檢驗或Fisher精確概率法比較計數(shù)資料。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristics, ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve, AUC)，以DeLong檢驗比較其差異，評估各模型對訓(xùn)練集及測試集胸腺瘤組織學(xué)分型的診斷效能；以校正曲線及Hosmer-Lemeshow檢驗評價影像組學(xué)列線圖的擬合優(yōu)度，以決策曲線分析(decision curve analysis， DCA)評估其臨床效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高危組與低危組臨床特征及病灶CT表現(xiàn)比較 2組患者性別、年齡、重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)及病灶形態(tài)、邊界、是否鈣化、是否侵犯鄰近組織、是否轉(zhuǎn)移、動脈期及靜脈期CT值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，其余參數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 高危與低危胸腺瘤患者臨床特征及病灶CT表現(xiàn)比較

2.2 提取、篩選影像組學(xué)特征 分別于動脈期及靜脈期圖像提取788個影像組學(xué)特征，包括一階直方圖特征及紋理特征，經(jīng)mRMR剔除冗余及無關(guān)特征后保留30個影像組學(xué)特征，經(jīng)LASSO最終篩選出19個最佳影像組學(xué)特征(動脈期8個，靜脈期11個)，見圖2、3，并計算患者RS。訓(xùn)練集及測試集數(shù)據(jù)中，高危亞組患者的RS均高于低危亞組(P均<0.05)，見圖4。

圖2 篩選影像組學(xué)特征 A.采用LASSO法篩選影像組學(xué)特征； B.影像組學(xué)特征LASSO系數(shù)的剖面圖

圖3 所選最佳影像組學(xué)特征及其系數(shù)圖

圖4 訓(xùn)練集及測試集內(nèi)低危亞組與高危亞組患者RS比較 A.訓(xùn)練集； B.測試集

2.3 建立臨床模型及影像組學(xué)列線圖 將臨床特征及病灶CT表現(xiàn)納入單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示患者年齡、性別、MG及病灶形態(tài)、邊界、侵犯鄰近組織、動脈期及靜脈期CT值是胸腺瘤組織學(xué)分型的預(yù)測因素(P均<0.05)；根據(jù)模型的AIC值，多因素回歸分析建立的最優(yōu)臨床模型為5.731 165 187 818 19×截距+0.028 228 045 977 483 1×年齡-0.044 823 795 709 692 6×動脈期CT值+0.822 572 673 937 522×MG+0.705 479 125 877 664×形態(tài)-0.871 889 844 374 902×侵犯鄰近組織，見表2。聯(lián)合RS及臨床、CT表現(xiàn)，構(gòu)建影像組學(xué)列線圖(圖5)。

表2 單因素及多因素logistic回歸分析胸腺瘤組織學(xué)分型的預(yù)測因素

圖5 鑒別胸腺瘤組織學(xué)分型的影像組學(xué)列線圖

2.4 評估各模型的診斷效能 訓(xùn)練集中，影像組學(xué)列線圖及影像組學(xué)模型區(qū)分低危亞組與高危亞組胸腺瘤的AUC(0.91、0.89)均高于臨床模型(0.79，Z=3.62、2.49，P均<0.05)，而影像組學(xué)列線圖與影像組學(xué)模型的AUC差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.54，P=0.12)；測試集中，影像組學(xué)列線圖、影像組學(xué)模型與臨床模型的AUC差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見圖6和表3。校正曲線(圖7)及Hosmer-Lemeshow檢驗顯示，影像組學(xué)列線圖在訓(xùn)練集及測試集的擬合優(yōu)度良好(χ2=9.490、15.235，P=0.303、0.054)。閾值概率為0.1～1.0時，影像組學(xué)列線圖的臨床獲益均大于臨床模型及影像組學(xué)模型。

表3 影像組學(xué)模型、臨床模型及影像組學(xué)列線圖鑒別胸腺瘤組織學(xué)分型的效能

圖6 各模型鑒別訓(xùn)練集和測試集胸腺瘤組織學(xué)分型的ROC曲線 A.訓(xùn)練集； B.測試集

圖7 影像組學(xué)列線圖在訓(xùn)練集及測試集的校正曲線 A.訓(xùn)練集； B.測試集

3 討論

既往術(shù)前多根據(jù)CT表現(xiàn)鑒別診斷胸腺瘤組織學(xué)分型。低危與高危胸腺瘤CT表現(xiàn)存在差異[8]，但缺乏特異性。本研究高危組胸腺瘤形態(tài)多不規(guī)則、邊界模糊、出現(xiàn)鈣化、侵犯鄰近組織、轉(zhuǎn)移的可能性更大；低危組胸腺瘤形態(tài)呈類圓形多見，邊界清楚，少見鈣化、侵犯鄰近組織及轉(zhuǎn)移，與既往研究[9-10]相符?；贑T提取紋理特征可反映腫瘤異質(zhì)性。增強(qiáng)靜脈期CT紋理特征中的均值、標(biāo)準(zhǔn)差及平均像素與胸腺瘤組織學(xué)分型相關(guān)[11]。應(yīng)用增強(qiáng)動脈期CT紋理特征構(gòu)建鑒別低危與高危胸腺瘤的影像組學(xué)模型，取得了良好效果[12]。增強(qiáng)動脈期結(jié)合靜脈期CT圖能更全面地反映低危與高危胸腺瘤血流灌注差異及組織異型性。本研究選取病灶最大層面進(jìn)行2D紋理分析，基于增強(qiáng)雙期CT篩選出19個最佳影像學(xué)特征，包括一階直方圖特征及紋理特征，所建立的鑒別胸腺瘤組織學(xué)分型的影像組學(xué)模型的診斷效能良好。研究[13]證實，3D紋理分析可較2D紋理分析提高分類準(zhǔn)確性。WANG等[12]所建立的3D紋理分析模型預(yù)測胸腺瘤組織學(xué)類型的AUC值為0.827，稍低于本研究結(jié)果，可能與本研究結(jié)合雙期增強(qiáng)圖像進(jìn)行分析有關(guān)；且紋理分析亦受掃描參數(shù)、重建參數(shù)等影響[5]。

本研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)模型及影像組學(xué)列線圖與臨床模型對測試集的診斷效能差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能低危與高危胸腺瘤的臨床及CT表現(xiàn)本身存在較大差異；但閾值概率為0.1～1.0時，影像組學(xué)列線圖的臨床獲益均大于臨床模型及影像組學(xué)模型，提示基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)模型和基于臨床、CT表現(xiàn)及RS的影像組學(xué)列線圖均有利于鑒別胸腺瘤組織學(xué)分型，后者的臨床獲益更高。

本研究的局限性：①樣本量小，且為單中心研究，缺乏外部驗證；②采用手動方法勾畫病灶ROI，存在一定偏差；③僅對病灶最大層面及增強(qiáng)圖像進(jìn)行分析，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行3D紋理分析，并與平掃CT對比分析，以進(jìn)一步完善。