影像學(xué)無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝纖維化研究進(jìn)展

劉興利，芮茂萍，周尚彪，呂 梁*

(1.云南省第一人民醫(yī)院放射科，3.磁共振科，云南 昆明 650032；2.昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，云南 昆明 650032；4.云南省第一人民醫(yī)院新昆華醫(yī)院放射科，云南 安寧 650301)

肝纖維化是慢性肝病進(jìn)展后出現(xiàn)的病理改變，為肝硬化向肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，早期干預(yù)可減緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)展。根據(jù)國(guó)際肝炎臨床管理指南，一經(jīng)確診肝纖維化，應(yīng)立即加以治療[1]。目前肝穿刺活檢是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，常用評(píng)估系統(tǒng)主要有Ishak及Metavir評(píng)分系統(tǒng)。Ishak評(píng)分系統(tǒng)：S0，無(wú)纖維；S1，部分匯管區(qū)纖維化，有或無(wú)短纖維隔膜；S2，多數(shù)匯管區(qū)見纖維增生，有或無(wú)短纖維隔膜；S3，多數(shù)匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，偶見匯管區(qū)-匯管區(qū)橋接纖維化；S4，匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，伴明顯纖維橋連(匯管區(qū)-匯管區(qū)，匯管區(qū)-中心靜脈)；S5，顯著纖維橋連(匯管區(qū)-匯管區(qū)，匯管區(qū)-中心靜脈)，偶見再生結(jié)節(jié)(不完全肝硬化)；S6，可能或明確的肝硬化。METAVIR評(píng)分系統(tǒng)：F0，無(wú)纖維化；F1，無(wú)纖維間隔形成；F2，少量纖維間隔；F3，較多纖維間隔形成；F4，肝硬化；F1為輕度纖維化，F(xiàn)2、F3中度纖維化，F(xiàn)4重度纖維化。但肝穿刺活檢為有創(chuàng)性檢查，患者接受度差，且無(wú)法用于評(píng)估肝臟整體。本文對(duì)影像學(xué)無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝纖維化分期進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 超聲彈性成像

超聲彈性成像主要包括瞬時(shí)彈性成像(transient elastography, TE)、聲輻射力脈沖(acoustic radiation force impulse, ARFI)成像、剪切波彈性成像(shear wave elastography, SWE)及實(shí)時(shí)彈性成像(real-time elastography, RTE)，通過(guò)測(cè)量肝臟硬度而評(píng)估肝纖維化程度，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，易于推廣，目前臨床普及度較高。TE被認(rèn)為是測(cè)量肝臟硬度的首選無(wú)創(chuàng)方法，其診斷病毒性肝炎肝纖維化的準(zhǔn)確性較高[2]。

1.1 TE、ARFI及SWE 此三種方法均通過(guò)測(cè)量剪切波在肝臟中的傳播速度而評(píng)估肝臟硬度。TE為一維成像技術(shù)，ARFI、SWE為二維技術(shù)，三者診斷中、重度肝纖維化(F2～4)的效能均較高，其受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.85～0.96[3-4]，但對(duì)早期肝纖維化(F1)不敏感[5-6]，可能與該期肝內(nèi)膠原沉積較少、肝小葉結(jié)構(gòu)相對(duì)完整、剪切波速度偏低有關(guān)，而腹腔積液、脂肪組織及炎癥等因素均可降低其準(zhǔn)確性和可重復(fù)性[7]。

1.2 RTE 在二維超聲基礎(chǔ)上，RTE通過(guò)測(cè)量肝臟在外壓作用下的形變位移來(lái)計(jì)算肝臟硬度。目前常用定量評(píng)估肝臟硬度指標(biāo)包括肝臟纖維化指數(shù)(liver fibrosis index, LFI)、彈性指數(shù)(elasticity index, EI)及肝內(nèi)小血管與肝實(shí)質(zhì)的位移比。一項(xiàng)納入13項(xiàng)研究的Meta分析[8]結(jié)果顯示，肝內(nèi)小血管與肝實(shí)質(zhì)的位移比評(píng)估中、重度肝纖維化(F2～4)的效能與TE相近，而LFI與EI診斷肝纖維化的效能仍待觀察。

2 MRI

目前常用于評(píng)估肝纖維化的MRI技術(shù)包括MR彈性成像(MR elastography, MRE)、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)及MRI-細(xì)胞外容積(extracellular volume, ECV)分?jǐn)?shù)。

2.1 MRE MRE首先在肝臟內(nèi)產(chǎn)生機(jī)械剪切波，以具有運(yùn)動(dòng)編碼梯度的特殊序列進(jìn)行剪切波成像，再以反演算法處理圖像中的信息，生成機(jī)械特性定量圖。炎癥反應(yīng)、脂肪變性、膽汁淤積等影響超聲彈性成像的因素同樣可影響MRE的檢測(cè)準(zhǔn)確性。部分研究[9-10]結(jié)果顯示MRE評(píng)估肝纖維化較超聲彈性成像更為可靠，但《2015年歐洲肝病學(xué)會(huì)和拉丁美洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：無(wú)創(chuàng)性檢查對(duì)肝臟疾病嚴(yán)重程度與預(yù)后的評(píng)估》認(rèn)為對(duì)于MRE與TE評(píng)估肝纖維化孰為優(yōu)劣尚待驗(yàn)證[2]。YIN等[11-12]報(bào)道，MRE診斷重度肥胖F2～4期肝纖維化的AUC為0.93，且觀察者間一致性高于肝臟活檢。2019年我國(guó)《肝硬化診治指南》提出MRE檢查成本較高，其診斷早期肝硬化及肝纖維化分期的價(jià)值仍待觀察，目前尚不適合作為我國(guó)檢查慢性肝病、肝纖維化的常規(guī)手段[13]。

2.2 DWI 肝纖維化使肝組織體素內(nèi)水分子布朗運(yùn)動(dòng)受限，故DWI可用于評(píng)估肝纖維化。一項(xiàng)納入10項(xiàng)研究的Meta分析[14]結(jié)果顯示，DWI表觀彌散系數(shù)(apparent dispersion coefficient, ADC)值是診斷肝纖維化的敏感指標(biāo)，其評(píng)估F1～3期肝纖維化的AUC分別為0.86、0.83、0.86。DWI診斷肝纖維化的準(zhǔn)確性雖不及MRE，且心臟運(yùn)動(dòng)可能影響其對(duì)肝左葉的測(cè)量結(jié)果，但DWI無(wú)需額外硬件設(shè)備，實(shí)用性強(qiáng)[15]。近年研究[16]分析MR DWI虛擬彈性成像技術(shù)對(duì)于肝纖維化的應(yīng)用價(jià)值，初步結(jié)果顯示該技術(shù)評(píng)估肝纖維化分期與MRE具有高度一致性，且無(wú)需設(shè)置機(jī)械振動(dòng)。

2.3 MRI-ECV分?jǐn)?shù) 肝纖維化時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，導(dǎo)致細(xì)胞外容積增加，使得MRI-ECV分?jǐn)?shù)可用于評(píng)估肝纖維化。該參數(shù)為直觀生理學(xué)指標(biāo)，不受MR場(chǎng)強(qiáng)影響，適用于對(duì)不同研究所獲結(jié)果進(jìn)行比較?？赏ㄟ^(guò)測(cè)量增強(qiáng)前、后肝臟和血池(主動(dòng)脈或心臟)的T1值計(jì)算MRI-ECV分?jǐn)?shù)。已有研究[17-18]發(fā)現(xiàn)MRI-ECV分?jǐn)?shù)與肝纖維化病理分期顯著相關(guān)(r>0.8，P<0.05)，其診斷肝纖維化的效能優(yōu)于2D-SWE，且無(wú)需額外硬件設(shè)備。未來(lái)MRI-ECV分?jǐn)?shù)測(cè)量有望成為無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝纖維化的主導(dǎo)技術(shù)，但目前尚未用于臨床。

3 CT

目前常用于評(píng)估肝纖維化的CT技術(shù)包括多層螺旋CT(multislice spiral CT, MSCT)灌注成像及測(cè)量CT-細(xì)胞外容積(CT-extracellular volume, CT-ECV)分?jǐn)?shù)。

3.1 MSCT灌注成像 MSCT灌注成像是評(píng)估中、重度肝纖維化的敏感方法，但所致輻射是不容忽視的問(wèn)題。RONOT等[19]和戰(zhàn)躍福等[20]分別對(duì)照分析52例、39例肝纖維化患者的MSCT灌注參數(shù)及病理分期，均認(rèn)為對(duì)比劑平均通過(guò)時(shí)間(mean transit time, MTT)和峰值時(shí)間(time to pick, TTP)是診斷輕、中度肝纖維化的敏感指標(biāo)：以13.4 s作為MTT的閾值時(shí)，其診斷輕、中度肝纖維化的敏感度和特異度分別為71.0%和65.0%；以41.7 s作為TTP的閾值時(shí)，其診斷輕、中度肝纖維化的敏感度和特異度分別為72.7%和75.0%。由于存在個(gè)體差異，臨床很難設(shè)定MSCT灌注參數(shù)的絕對(duì)閾值用于肝纖維化分期，故該技術(shù)尚未在臨床推廣應(yīng)用。

3.2 測(cè)量CT-ECV分?jǐn)?shù) 根據(jù)增強(qiáng)CT平衡期肝實(shí)質(zhì)和主動(dòng)脈絕對(duì)增強(qiáng)強(qiáng)度，可計(jì)算得出CT-ECV分?jǐn)?shù)。測(cè)量CT-ECV分?jǐn)?shù)無(wú)需額外設(shè)備配件，可覆蓋肝臟整體，包括MRI評(píng)估較為受限的肝左葉，檢查時(shí)間短，且輻射劑量在可接受范圍，近年來(lái)備受關(guān)注；但CT-ECV分?jǐn)?shù)在輕度與中度肝纖維化患者之間的差異并不明顯[21-22]，且其與肝纖維化病理分期的相關(guān)性不高(r<0.5，P<0.001)，導(dǎo)致其診斷肝纖維化的效能不及MRI-ECV分?jǐn)?shù)和彈性成像。進(jìn)一步優(yōu)化后處理軟件等將有利于提高CT-ECV分?jǐn)?shù)診斷肝纖維化的準(zhǔn)確性。

4 PET/CT

近年出現(xiàn)的新型PET示蹤劑及分子探針為PET/CT無(wú)創(chuàng)診斷肝纖維化提供了可能，但目前多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段[23-24]。HAN等[23]發(fā)現(xiàn)N-NH3·H2O PET/CT聯(lián)合乙酰唑胺(acetazolamide, ACZ)可鑒別小鼠早期纖維化(S1)與進(jìn)展期纖維化(S2～4)。CHEN等[24]以PET/CT結(jié)合自主合成的11C標(biāo)記的氨基甘油探針實(shí)現(xiàn)了針對(duì)35只小鼠肝纖維化模型的分期診斷早期肝纖維化(S0vs.S1)及進(jìn)展期肝纖維化(S0vs.S2～3)，鑒別S2～3與S0的敏感度達(dá)100%。隨著特異性示蹤劑的發(fā)展，PET/CT將有望于分子影像水平無(wú)創(chuàng)診斷肝纖維化。

5 人工智能

基于MRI、超聲及CT的人工智能技術(shù)均可用于評(píng)估肝纖維化，以前者最為常見。YASAKA等[25]以深度學(xué)習(xí)(deep learning， DL)和深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep convolution neural network, DCNN)方法分析534例患者肝臟Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI，其針對(duì)測(cè)試集100例診斷F2、F3、F4期肝纖維化的準(zhǔn)確率分別為0.85、0.84及0.84。SCHAWKAT等[26]分析62例患者，發(fā)現(xiàn)基于T1WI紋理分析結(jié)合傳統(tǒng)學(xué)習(xí)算法支持向量機(jī)鑒別F0～2與F3～4的效能(AUC=0.82)與MRE相近；李碩等[27]在兔肝纖維化模型中也獲得了相似結(jié)果?；诔晱椥猿上竦娜斯ぶ悄芨卫w維化自動(dòng)分類模型也具有良好的診斷效能[28-29]，可實(shí)現(xiàn)更細(xì)化肝纖維化分期，其二分類診斷肝纖維化的準(zhǔn)確率>89%，三分類診斷準(zhǔn)確率>75%[28]。目前這一領(lǐng)域中的CT人工智能相關(guān)研究較少。YASAKA等[30]基于286例患者的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT構(gòu)建了DCNN分期診斷肝纖維化智能模型，其診斷早期肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化的AUC依次為0.74、0.76及0.73。盡管人工智能發(fā)展歷史尚短，但已表現(xiàn)出巨大潛力，目前其主要問(wèn)題在于對(duì)獨(dú)立分期(如F1vs.F2，F(xiàn)2vs.F3等)的鑒別能力有限，而如何將人工智能整合到現(xiàn)有影像學(xué)診斷系統(tǒng)中亦是值得思考的問(wèn)題。

綜上所述，影像學(xué)無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝纖維化效果較好，可有效避免不必要的穿刺活檢所帶來(lái)的并發(fā)癥及取樣誤差，有望突破早期肝纖維化診斷困難的瓶頸，為早期干預(yù)肝纖維化奠定基礎(chǔ)。目前TE技術(shù)被認(rèn)為是測(cè)量肝臟硬度的首選方法，并已獲得臨床普遍應(yīng)用；MRI和人工智能可能是主要研究方向，其診斷效能和臨床適用性有待進(jìn)一步提高。