氨溴索靜脈注射聯(lián)合霧化吸入對呼吸道黏膜上皮纖毛形態(tài)與功能的影響*

周 銳,李 佳,孫 杰,白金霞,宋 威,盧昕媛,張 濤,張 黔,萬 健△

(上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院:1.急診與重癥醫(yī)學(xué)科；2.耳鼻喉科 200000)

慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP)是常見耳鼻喉科疾病,慢性化膿性炎癥常累及多個鼻竇,引發(fā)鼻塞、嗅覺障礙、膿涕及頭疼等癥狀,其病因復(fù)雜、病程遷延、反復(fù)發(fā)作,難以治愈[1]。對于CRSwNP,手術(shù)清除病灶是最常用、最直接、最有效的方法,且鼻內(nèi)鏡手術(shù)還具有微創(chuàng)、出血量小等優(yōu)點(diǎn)[2],但是手術(shù)依然對呼吸道黏膜上皮纖毛清除系統(tǒng)造成不同程度損傷,故術(shù)后復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率較高[3]。因此,唯有通過藥物輔助治療才能進(jìn)一步降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率。目前,相關(guān)藥物及用藥方式的選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。氨溴索注射液是一種黏液溶解劑,臨床主要適用于咳嗽有痰的患者,它能夠減少支氣管黏液腺的分泌,促進(jìn)支氣管纖毛的蠕動,從而促進(jìn)痰液的排出,同時也降低痰液的黏稠度,使痰液易于咳出。臨床上主要用于治療急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及支氣管擴(kuò)張等,也可用于治療這些疾病引起的痰液黏稠、咳痰困難等。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)鹽酸氨溴索注射劑型的應(yīng)用會出現(xiàn)惡心嘔吐、皮膚瘙癢、頭痛等不良反應(yīng),其發(fā)生原因除與藥品本身特性有關(guān)外,還與多種因素如患者個體差異、超劑量使用、不合理給藥途徑、不當(dāng)配伍用藥、輸液速度過快等有關(guān),因此臨床醫(yī)生在使用鹽酸氨溴索注射劑型時局限性較大[4-5]。雖然國外氨溴索霧化吸入劑型的研究和使用已經(jīng)較為普遍,目前霧化吸入的治療方式也廣泛應(yīng)用于治療呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病,將藥物霧化成小分子顆粒,呼吸吸入直達(dá)肺泡吸收,提高了肺部的給藥濃度,臨床效果顯著。為此,筆者對120例CRSwNP患者進(jìn)行分組試驗(yàn),探討了吸入型氨溴索制劑與氨溴索注射液靜脈注射治療對呼吸道黏膜上皮纖毛形態(tài)與功能的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2020年1月至2021年5月收治的CRSwNP患者120例。男77例,女43例；年齡41～77歲,平均(58.35±10.64)歲；病程0.5～7年,平均(3.16±1.12)年；疾病分型：Ⅰ型17例,Ⅱ型29例,Ⅲ型48例,Ⅳ型26例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性鼻-鼻竇炎診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],并經(jīng)內(nèi)窺鏡、X線或CT檢查確診；(2)符合鼻內(nèi)鏡切除手術(shù)適應(yīng)證；(3)入組前1周內(nèi)無糖皮質(zhì)激素、氨溴索用藥史；(4)無鼻部手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能障礙者；(2)合并其他呼吸系統(tǒng)疾病者；(3)合并惡性腫瘤或自身免疫性疾病者；(4)合并嚴(yán)重精神障礙及認(rèn)知功能障礙者；(5)治療依從性差者；(6)試驗(yàn)藥物使用禁忌者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組,霧化組60例,注射組60例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn),患者均簽署研究知情同意書。

1.2 方法

兩組均行CRSwNP鼻內(nèi)鏡切除術(shù),患者全身麻醉后,內(nèi)窺鏡下切除鼻腔內(nèi)病變組織,清除竇腔息肉組織、病變黏膜及鼻腔內(nèi)分泌物,保留正常鼻腔黏膜和可逆性黏膜組織,矯正鼻竇腔內(nèi)變異結(jié)構(gòu),以膨脹海綿填塞支撐,建立鼻腔通氣及設(shè)置引流,術(shù)后常規(guī)抗感染治療。

注射組：術(shù)后使用鹽酸氨溴索注射液(國藥準(zhǔn)字：H20133242,2 mL：15 mg×10支/盒,山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)15 mg+100 mL生理鹽水靜脈滴注,連續(xù)使用1個月。

霧化組：在注射組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合霧化吸入,用鹽酸氨溴索溶液(生產(chǎn)批號：1X171201,2 mL：15 mg×10支/盒,上海禾豐制藥有限公司)15 mg+生理鹽水2 mL等體積稀釋后經(jīng)霧化器吸入給藥,每天2次,連續(xù)使用1個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組治療1個月的臨床療效,顯效：竇口開放及上皮化狀態(tài)良好,竇腔黏膜水腫全部消失,無黏性或黏膿性分泌物；有效：竇口開放及上皮化狀態(tài)良好,竇腔黏膜組織少量水腫、肥厚,內(nèi)鏡下可見少量黏性或黏膿性分泌物；無效：竇口開放及上皮化狀態(tài)不良,竇腔黏膜組織水腫、肥厚及肉芽組織增生,有大量黏性或黏膿性分泌物?？傆行?(顯效+有效)/總數(shù)×100%。

1.3.2呼吸道黏膜上皮纖毛形態(tài)測量

治療前和治療后1個月取竇腔黏膜標(biāo)本以10%甲醛溶液固定,經(jīng)石蠟包埋、切片、染色后在光學(xué)顯微鏡下隨機(jī)選擇5個低倍視野觀察黏膜炎癥細(xì)胞浸潤、黏膜細(xì)胞水腫、黏膜組織增生、纖毛細(xì)胞減少、病理性腺體增生情況,記錄相應(yīng)結(jié)果。

1.3.3呼吸道黏膜上皮纖毛功能測量

治療前和治療后1個月采用糖精清除試驗(yàn)測量鼻黏膜纖毛清除率(nasal mucociliary clearance rate,NMCR)、鼻黏膜纖毛清除速度(nasal mucociliary clearance speed,NMCS)、鼻黏膜纖毛傳輸速度(nasal mucociliary transmission speed,NMTS)?；颊哒?清潔鼻腔后保持平靜的情緒呼吸,將直徑小于1 mm的糖精顆粒置于患者下鼻甲表面開始計(jì)時,位置距下鼻甲頭部1 cm,30 s執(zhí)行1次吞咽動作直到感受到甜味,記錄時長(正常范圍20～40 min,超過40 min定義為呼吸道黏膜上皮纖毛功能減弱)。

1.3.4不良反應(yīng)

觀察患者治療后1個月的不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括惡心嘔吐、頭暈頭痛、皮膚瘙癢、咽部不適、食欲不振和全身乏力等,并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線資料

兩組性別、年齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 臨床療效

霧化組臨床總有效率(95.00%)高于注射組(81.67%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.3 竇腔黏膜上皮纖毛形態(tài)

兩組治療后黏膜炎癥細(xì)胞浸潤、黏膜細(xì)胞水腫、黏膜組織增生、纖毛細(xì)胞減少、病理性腺體增生病例均明顯減少(P<0.05),霧化組上述病例數(shù)明顯少于注射組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后竇腔黏膜上皮纖毛形態(tài)比較[n(%)]

2.4 竇腔黏膜上皮纖毛功能

兩組治療后NMCR、NMCS及NMTS均明顯升高,霧化組治療后NMCR、NMCS及NMTS高于注射組(P<0.05),見表4。

表4 兩組治療前后竇腔黏膜上皮纖毛功能比較

2.5 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)總發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

CRSwNP是耳鼻咽喉科難治性疾病,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,一般認(rèn)為與免疫功能紊亂、鼻腔上皮細(xì)胞功能障礙、致病菌感染等有關(guān),臨床表現(xiàn)為呼吸道癥狀及持續(xù)性頭疼等,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[7-8]。鼻腔竇腔黏膜正常生理結(jié)構(gòu)被破壞導(dǎo)致分泌物無法正常排出,以致分泌物長期蓄積堵塞而出現(xiàn)息肉[9-10]。鼻內(nèi)鏡手術(shù)是CRSwNP的常用治療手段,通過高分辨率可視冷光源微創(chuàng)切除病變黏膜組織及息肉,可有效改善臨床癥狀、恢復(fù)竇道功能。生理狀態(tài)下,呼吸道纖毛對進(jìn)入呼吸道內(nèi)的病原體和過敏原具有清除作用。

鹽酸氨溴索注射液是目前臨床上使用廣泛的祛痰劑,能刺激呼吸道表面活性劑的形成,調(diào)節(jié)漿液性與黏液性物質(zhì)的分泌,可同時改進(jìn)呼吸道纖毛區(qū)與無纖毛區(qū)的消除作用,降低痰液及纖毛的黏著力,進(jìn)一步促進(jìn)痰液咳出,減輕咳嗽癥狀[8]。鹽酸氨溴索注射液還能刺激Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞合成和分泌肺泡表面活性物質(zhì),而肺泡表面活性物質(zhì)可以維持肺泡的穩(wěn)定及末端氣道通暢,具有抗黏附作用,促進(jìn)痰液運(yùn)輸,使痰液易于咳出。臨床上鹽酸氨溴索常作為黏液溶解劑。從給藥方式看,鹽酸氨溴索有靜脈注射和霧化吸入兩種。鹽酸氨溴索靜脈注射給藥,藥物到達(dá)肺部的濃度較霧化吸入低,霧化吸入療效能得到保證且藥物用量更小。靜脈給藥可作用于全身,靶器官藥物濃度相對較低,且有可能出現(xiàn)全身過敏癥狀,在兒科還會延長患兒的輸液治療時間,依從性降低[9]。霧化吸入療法是利用壓縮空氣為驅(qū)動,將鹽酸氨溴索注射液霧化為可吸收的微粒(直徑3～6 μm),懸浮于氣體中,形成氣霧劑,輸入呼吸道,直達(dá)作用部位,促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)的合成,減少炎性介質(zhì)釋放,影響氣道壁離子轉(zhuǎn)運(yùn)和電位差,從而增強(qiáng)咳嗽的清除作用,可作為全身治療的輔助和補(bǔ)充。霧化吸入的特殊用藥方法使藥物在患者體內(nèi)起效時間較常規(guī)注射更快。霧化吸入鹽酸氨溴索可促進(jìn)痰液的排出[5]。最為關(guān)鍵的是,吸入型氨溴索制劑可通過霧化器控制氧流量,患者可個性化地把控用藥劑量,在有效地溶解及排出黏液、清潔及潤滑呼吸道的同時刺激呼吸道表面活性物質(zhì)分泌、抑制炎癥細(xì)胞聚集、改善呼吸道纖毛活動功能,促進(jìn)痰液、病原體排出,減少炎癥細(xì)胞浸潤[9]。相反,單純鹽酸氨溴索注射液靜脈注射屬于間接給藥,無法直接作用于病變部位以快速排出痰液及炎癥分泌物,因而術(shù)后炎癥細(xì)胞浸潤發(fā)生率較高。炎癥細(xì)胞浸潤一旦發(fā)生,則可能進(jìn)一步導(dǎo)致病理性腺體增生、纖毛細(xì)胞減少、黏膜細(xì)胞水腫及黏膜組織增生等呼吸道黏膜上皮纖毛形態(tài)結(jié)構(gòu)改變,從而影響呼吸道黏膜上皮纖毛功能,導(dǎo)致治療失敗而復(fù)發(fā)。

本研究CRSwNP鼻內(nèi)鏡切除術(shù)后采用鹽酸氨溴索注射液聯(lián)合霧化給藥，與單純鹽酸氨溴索注射治療相比，療效更顯著(95.00%vs.81.67%),炎癥細(xì)胞浸潤、病理性腺體增生、纖毛細(xì)胞減少、黏膜細(xì)胞水腫及黏膜組織增生等呼吸道黏膜上皮纖毛形態(tài)表現(xiàn)顯著更佳,呼吸道黏膜上皮纖毛功能指標(biāo)NMCR、NMCS及NMTS顯著更優(yōu),不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此可知,霧化吸入聯(lián)合靜脈注射鹽酸氨溴索比單純靜脈注射鹽酸氨溴索的治療效果更理想。蔡光燁[7]和楊建平[10]認(rèn)為,鹽酸氨溴索靜脈注射聯(lián)合霧化吸入對呼吸系統(tǒng)疾病的療效之所以高于單純鹽酸氨溴索靜脈注射,是因?yàn)殪F化吸入給藥的吸入率高,藥物可直接進(jìn)入呼吸道并在局部聚集以提高給藥濃度。

綜上所述,相比于單純鹽酸氨溴索注射液靜脈注射治療,鹽酸氨溴索聯(lián)合霧化吸入對CRSwNP患者呼吸道黏膜上皮纖毛形態(tài)與功能的改善效果更顯著,臨床療效更高,不良反應(yīng)與單純應(yīng)用鹽酸氨溴索注射液靜脈注射治療無明顯差異,兼顧安全性和有效性,可在臨床推廣應(yīng)用。