晚期早產(chǎn)新生兒呼吸窘迫綜合征臨床特征分析*

何金孝 宋燁 樊蕊 李敬嫻

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710032)

新生兒呼吸窘迫綜合癥(Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是由于肺表面活性物質(zhì)(Pulmonary surfactant，PS)缺乏或伴結(jié)構(gòu)不成熟所致的進(jìn)行性呼吸困難，多發(fā)生于早產(chǎn)兒，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生進(jìn)行性低氧血癥和呼吸衰竭，甚至死亡，是影響早產(chǎn)兒死亡率和致殘率的主要病因[1]。晚期早產(chǎn)兒(Late preterm infants，LPI)指胎齡為≧34周出生的新生兒，而由于LPI胎齡、體重相對(duì)大，并被認(rèn)為“肺發(fā)育基本成熟”，其呼吸窘迫被部分兒科醫(yī)師忽略[2]。經(jīng)典的外源性PS替代治療并不能達(dá)到很好的效果，根據(jù)相關(guān)報(bào)道及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，患有呼吸窘迫綜合征的LPI死亡率在40%～50%，成為造成早產(chǎn)兒死亡和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的另一主要因素[3]。國(guó)內(nèi)外大量流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)胎齡≧34周LPI在新生兒監(jiān)護(hù)室中的住院率逐年增加，也是近年來早產(chǎn)兒出生率增加的主要構(gòu)成因素，占全部早產(chǎn)兒的60%[4-5]。LPI和早期早產(chǎn)兒(Early preterm infant，EPI)RDS在發(fā)病高危因素、臨床表現(xiàn)、治療效果及并發(fā)癥方面等存在明顯差異，目前LPI高危因素研究和治療上還需要進(jìn)一步分析總結(jié)，以滿足當(dāng)前的救治需要。因此，本研究回顧性分析了本院娩出并與新生兒監(jiān)護(hù)室治療的早產(chǎn)兒RDS的臨床資料，分析其臨床特征，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象及分組 將2017年9月～2018年9月在我院出生的出現(xiàn)呼吸窘迫的早產(chǎn)兒，按出生胎齡分為早期早產(chǎn)兒(EPI)組(<34周)171例和晚期早產(chǎn)兒(LPI)組(34～37周)76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，為生后不久出現(xiàn)呼吸急促、呼氣性呻吟 、吸氣性三凹征，并進(jìn)行性加重，出現(xiàn)低氧血癥、呼吸衰竭不能完全由心力衰竭來解釋，胸部X線片提示雙肺彌漫性透光度減低。 排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重先天性心臟病 、新生兒胎糞吸入、先天性遺傳代謝疾病或其他嚴(yán)重的先天畸形者。

1.2 嚴(yán)重度和機(jī)械通氣標(biāo)準(zhǔn) 臨床嚴(yán)重度根據(jù)生后6小時(shí)內(nèi)初次胸片結(jié)果，分為輕度(Ⅰ-Ⅱ級(jí))和中重度(Ⅲ-Ⅳ級(jí))[6]。 需要?dú)夤懿骞軝C(jī)械通氣及重復(fù)應(yīng)用PS指征：經(jīng)無創(chuàng)持續(xù)正壓通氣(nCPAP)治療病情改善不明顯或繼續(xù)加重，F(xiàn)iO2≥0.6時(shí)，PaO2/FiO2<300 mm Hg，或血?dú)夥治鰟?dòng)脈PaO2<50 mm Hg(或SpO2< 85%)；PaCO2>70 mm Hg伴 pH<7.2；反復(fù)呼吸暫停發(fā)作；符合應(yīng)用氣管插管行機(jī)械通氣治療的其他情況。

1.3 方法 收集并分析研究對(duì)象的一般情況、孕母高危因素、分娩方式、臨床診療經(jīng)過、并發(fā)癥及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組早產(chǎn)兒一般情況 RDS發(fā)生率仍以EPI占多數(shù)，男嬰RDS發(fā)病率高達(dá)68%，這一性別差異在LPI組中尤其明顯(P<0.05)；與EPI組極低出生體重不同，LPI出生體重>1500 g者多見(87%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而產(chǎn)前是否足療程應(yīng)用地塞米松兩組間無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般情況比較(n)Table 1 Clinical variables in groups EPI and LPI

2.2 兩組早產(chǎn)兒RDS高危因素 EPI組以妊娠期高血壓致早產(chǎn)發(fā)病比率高(37.4%)，LPI組以孕母妊娠期糖尿病(31.5%)、宮內(nèi)感染(40.7%)所致早產(chǎn)發(fā)病比率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而LPI組以急診剖宮產(chǎn)娩出(71%)為主，剖宮產(chǎn)率較EPI組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組在胎膜早破、胎盤異常、雙胎妊娠、高齡產(chǎn)婦及不明原因早產(chǎn)等方面，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組早產(chǎn)高危因素比較(n)Table 2 Comparison of high risk factors for preterm labor between two groups

2.3 兩組早產(chǎn)兒RDS臨床特點(diǎn)及并發(fā)癥 與EPI組生后盡早預(yù)防性PS給藥不同，LPI組RDS發(fā)生時(shí)間晚，首次PS應(yīng)用時(shí)間明顯晚于EPI組，且PS、nCPAP治療效果差，需要重復(fù)應(yīng)用PS、機(jī)械通氣和抗生素，延長(zhǎng)使用比例增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在并發(fā)癥方面，EPI組易發(fā)生呼吸暫停，LPI組肺動(dòng)脈高壓、氣胸、PDA持續(xù)開放等發(fā)生率均高于EPI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組早產(chǎn)兒臨床特點(diǎn)及并發(fā)癥比較Table 3 Comparison of clinical characteristics and complications between two groups

2.4 兩組早產(chǎn)兒呼吸支持 與EPI組比較，LPI組開始nCPAP治療的時(shí)間晚、失敗率高，機(jī)械通氣開始時(shí)間早、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，高頻震蕩使用率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而EPI組需要nCPAP支持治療時(shí)間更長(zhǎng)，加脫機(jī)常壓氧療，總用氧時(shí)間明顯長(zhǎng)于LPI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組早產(chǎn)兒呼吸支持比較Table 4 Comparison of respiratory support between two groups

2.5 轉(zhuǎn)歸 LPI組76例均治愈出院，平均住院時(shí)間(16 ± 7.6)d；EPI組治愈168例，放棄2例，死亡1例，18 例合并慢性支氣管肺發(fā)育不良。

3 討論

PS缺乏是新生兒RDS發(fā)病根本病理基礎(chǔ)，PS于胎齡24周左右開始合成，隨胎齡增長(zhǎng)逐漸增多，直到胎齡35周左右迅速增多，所以胎齡越小，越易發(fā)生RDS[7]。以往，外源性PS替代治療是早產(chǎn)兒RDS的公認(rèn)最有效的治療方法。胎齡>34周后肺部基本成熟[8]，近年LPI出生率逐漸增多，其RDS發(fā)生率也同期增加，造成早產(chǎn)兒死亡率和NRDS發(fā)病率不斷攀升[9-10]。

本研究中RDS發(fā)生率仍以EPI占多數(shù)，男嬰RDS發(fā)病率高達(dá)68%，而這一性別差異在LPI組中尤其明顯(P<0.05)。男性嬰兒體內(nèi)雄性激素會(huì)抑制 PS的合成，而女性嬰兒體內(nèi)雄性激素水平極低，對(duì)PS的合成抑制作用顯然是微不足道的 。本研究顯示，相對(duì)于早產(chǎn)兒，男嬰的發(fā)病率比女嬰高，且LPI男嬰的影響程度更大，病情更危重。性別因素是晚期早產(chǎn)兒RDS的一個(gè)重要高危因素，其原因可能是過量雄性激素誘導(dǎo)肺泡Ⅱ型細(xì)胞的發(fā)育延遲及抑制PS 釋放，而雌激素有助于PS 的合成，雄激素?zé)o此功能[11]。

EPI因胎齡小，各器官發(fā)育均不成熟，因此出生體重大部分為極低出生體重兒甚至超低出生體重兒，圍生期醫(yī)務(wù)人員對(duì)其的早期復(fù)蘇、護(hù)理及呼吸支持都非常關(guān)注，而LPI出生體重>1500 g者多見(87%)，這一部分新生兒有“體重達(dá)標(biāo)”的假象，使其容易被忽視。數(shù)據(jù)資料顯示LPI體重并不能完全作為其器官功能成熟度的標(biāo)準(zhǔn)。

本研究中EPI組產(chǎn)前使用地塞米松比例為74%，而LPI組僅為65.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2019版歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治指南建議孕齡小于35周有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦產(chǎn)前應(yīng)用皮質(zhì)激素治療[12]。圍生期醫(yī)務(wù)人員通過評(píng)估孕母和胎兒各方面情況，很多高危早產(chǎn)兒通過產(chǎn)科醫(yī)生的積極措施可保胎治療到34周以后，甚至近足月，可能是目前擇期分娩的LPI產(chǎn)前地塞米松應(yīng)用率低于EPI無明顯差別的原因[13]，這與我們的臨床研究數(shù)據(jù)一致，說明在現(xiàn)今醫(yī)療水平下產(chǎn)前激素應(yīng)用已作為早產(chǎn)兒產(chǎn)前管理的常規(guī)干預(yù)措施，但其對(duì)于防治早期早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生有臨床意義，與晚期早產(chǎn)兒的相關(guān)性不大。

本研究顯示LPI組中合并宮內(nèi)感染者占40.7%，合并妊娠期糖尿病者31.5%，兩者均明顯高于EPI組(P<0.01)，提示宮內(nèi)感染可能為L(zhǎng)PI發(fā)生RDS的高危因素之一，且外源性PS替代治療效果欠佳，也可能與宮內(nèi)感染有關(guān)，相關(guān)研究也闡述了這一觀點(diǎn)[14-15]?？赡軝C(jī)制為發(fā)生感染后，炎癥因子破壞胎肺血管結(jié)構(gòu)，使肺毛細(xì)血管通透性增加，肺液增加及肺泡磷脂雙分子層受損，導(dǎo)致PS合成減少、活性降低。目前有研究及臨床數(shù)據(jù)顯示，胰島素抵抗和與胎兒肺成熟度延遲可能有關(guān)[16]。研究指出，具有高胰島素水平的孕母可能通過胎盤代謝或者遺傳機(jī)制影響胎兒的胰島素水平，拮抗腎上腺皮質(zhì)激素，可抑制肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌，導(dǎo)致肺膨脹不良[17]。本研究顯示，EPI組急診剖宮產(chǎn)率為57.3%，而LPI組高達(dá)71%。有研究表明，剖宮產(chǎn)胎兒發(fā)生RDS的風(fēng)險(xiǎn)較陰道分娩新生兒要高，這是因?yàn)槲窗l(fā)動(dòng)產(chǎn)程的剖宮產(chǎn)術(shù)，嬰兒未經(jīng)過孕婦子宮的規(guī)律收縮，沒有經(jīng)過應(yīng)激反應(yīng)，兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素分泌，使肺液吸收延遲，PS分泌和活性受影響，最終導(dǎo)致肺泡塌陷及呼吸功能障礙，引發(fā)RDS[18]。同時(shí)剖宮產(chǎn)也成為再次妊娠醫(yī)源性早產(chǎn)及RDS的高危因素。

本研究中EPI組RDS發(fā)生時(shí)間、給予首劑PS替代治療和nCPAP的時(shí)間均早于LPI組，且聯(lián)合/單用PS+無創(chuàng)輔助通氣治療成功率高，而LPI組PS重復(fù)給藥率38.2%，nCPAP支持呼吸治療失敗率42.1%，均高于EPI組，且病情進(jìn)展快，需盡早使用常頻機(jī)械通氣，甚至高頻震蕩通氣支持治療。 LPI組機(jī)械通氣和抗生素使用時(shí)間長(zhǎng)，其原因可能為L(zhǎng)PI組出生胎齡、體重大，主管醫(yī)護(hù)人員重視程度不夠，且RDS起病晚，病情復(fù)雜、進(jìn)展極快，臨床觀察不及時(shí)，導(dǎo)致PS和呼吸支持給予時(shí)間較晚，錯(cuò)過最佳干預(yù)時(shí)間，繼發(fā)重要臟器功能障礙，增加治療難度。

LPI組發(fā)生肺動(dòng)脈高壓、氣胸和持續(xù)肺動(dòng)脈導(dǎo)管(PDA)開放的比例高于EPI組。與EPI組不同，LPI組RDS常繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓，呼吸困難加重，治療難度加大，絕大部分需要機(jī)械通氣治療，同時(shí)部分患兒需要降低肺動(dòng)脈壓治療。LPI組呼吸支持治療較晚，低氧血癥和酸中毒可能是其發(fā)生 PPHN 的病因，而呼吸暫停、肺出血等LPI組發(fā)生率并不高于EPI組，因此本研究認(rèn)為L(zhǎng)PI因在常規(guī)nCPAP模式參數(shù)不能滿足氧合需求，需不斷調(diào)高參數(shù)，反而可能增加呼吸機(jī)相關(guān)并發(fā)癥，此時(shí)應(yīng)積極給予機(jī)械通氣。根據(jù)早產(chǎn)兒RDS專家共識(shí)[19-20]，生后即刻給予nCPAP治療及推薦采用氣管插管-PS-快速拔管(Intubation-surfactant-extubation，INSURE)策略是早期防治早產(chǎn)兒RDS的優(yōu)化方案。因此，多次重復(fù)使用PS替代治療促肺復(fù)膨，并早期持續(xù)機(jī)械通氣支持呼吸，是晚期早產(chǎn)兒RDS救治成功率的關(guān)鍵。

4 結(jié)論

LPI RDS以急診剖宮產(chǎn)為主，孕母妊娠期糖尿病、宮內(nèi)感染可能為其高危因素，不同于EPI PS原發(fā)合成不足，多重因素導(dǎo)致繼發(fā)性PS合成或結(jié)構(gòu)異常可能是LPI RDS的病理基礎(chǔ)。而出生體重越大不能代表肺成熟度越高，PS替代治療有效，但PS療效持續(xù)時(shí)間短，需及時(shí)重復(fù)使用。LPI生后密切觀察呼吸變化，及時(shí)機(jī)械通氣，減少肺出血、肺動(dòng)脈高壓等并發(fā)癥的發(fā)生，可縮短總用氧時(shí)間、住院天數(shù)、住院總費(fèi)用。臨床應(yīng)該更加重視LPI RDS的高危因素分析，密切觀察呼吸情況，積極施于更加合理的綜合治療措施，以提高早產(chǎn)兒救治及減少不良預(yù)后。