吲哚布芬與阿司匹林治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征有效性及安全性比較的Meta分析

崔志紅 林雪芳 姚根琴 陸英 魏菊華

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）是全球致死和致殘的主要疾病之一，ACS包括急性ST段抬高心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI）、急性非ST段抬高心肌梗死（acute non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina,UA）[1]。研究表明長(zhǎng)期服用阿司匹林可顯著降低ACS患者心肌梗死發(fā)生率或死亡率[2]，但依然無(wú)法克服“阿司匹林抵抗”和使用阿司匹林后導(dǎo)致的胃腸道嚴(yán)重不良反應(yīng)及出血現(xiàn)象[3]。吲哚布芬通過(guò)抑制血小板環(huán)氧化酶（cyclooxygenase,COX）、減少血栓烷素 A2（thromboxane A2,TXA2）的生成等多種途徑來(lái)發(fā)揮抗血小板聚集的作用[4-5]，與阿司匹林相比，其抗血小板效果更好，胃腸反應(yīng)更少，出血風(fēng)險(xiǎn)更低，安全性更高[6]，但國(guó)內(nèi)外缺乏吲哚布芬用于治療ACS患者的系統(tǒng)循證研究。本研究采用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)吲哚布芬與阿司匹林治療ACS有效性和安全性的差異，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 CNKI、Wanfang Data、CBM、VIP、PubMed、The Cochrane Library、Embase 等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截止至2021年12月。英文主題詞：Indobufen、Aspirin、acute coronary syndrome、myocardial infarction、unstable angina；中文主題詞：吲哚布芬、阿司匹林、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛，采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方法檢索。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；（2）研究人群：均確診為 ACS（包括 STEMI、NSTEMI、UA），患者性別、年齡不限；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組給予吲哚布芬單藥或聯(lián)合治療，對(duì)照組給予阿司匹林單藥或聯(lián)合治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）采用其他療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的文獻(xiàn)；（2）實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)據(jù)不全；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）藥物動(dòng)力學(xué)研究；（5）Meta分析、綜述。

1.3 結(jié)局指標(biāo) （1）主要不良心血管事件（major adverse cardiac events,MACE）發(fā)生率；（2）腦卒中發(fā)生率；（3）主要出血事件發(fā)生率；（4）心絞痛癥狀有效率；（5）血小板聚集率（platelet aggregation rate,PAR）；（6）不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 閱讀全文后，提取作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、性別、年齡、研究周期、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，至少由2名評(píng)價(jià)員分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，然后交叉核對(duì)，如有分歧，通過(guò)第三者協(xié)商解決。采用Cochrane Reviewer Handbook 5.3中RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估每項(xiàng)研究的質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件。二分類(lèi)變量采用RR，連續(xù)型變量采用WMD，每個(gè)數(shù)據(jù)均以95%CI來(lái)表示其效應(yīng)量。使用I2評(píng)估各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性；如果I2＜50%且P＞0.10，認(rèn)為納入文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之則認(rèn)為所納入的文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，同時(shí)對(duì)文獻(xiàn)的異質(zhì)性來(lái)源加以分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初篩共獲得相關(guān)文獻(xiàn)136篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)75篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要與全文剔除52篇，最終納入9篇文獻(xiàn)[7-15]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息 納入的9篇文獻(xiàn)中總病例數(shù)為762例，其中試驗(yàn)組381例，對(duì)照組381例。9篇研究均為中文文獻(xiàn)，療程為1周至6個(gè)月。試驗(yàn)組與對(duì)照組基線(xiàn)情況具有可比性，納入研究基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的9篇研究均是RCT，所有文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組，其中4篇提及隨機(jī)數(shù)字表法，所有文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)完整，無(wú)病例丟失，無(wú)其他偏倚情況，詳細(xì)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)信息見(jiàn)表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 MACE發(fā)生率 共9項(xiàng)研究[7-15]報(bào)道了MACE發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P＞0.10），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者M(jìn)ACE發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.60，95%CI：0.43～0.84，P＜0.01），見(jiàn)圖 2。

圖2 兩組患者主要不良心血管事件發(fā)生率比較

2.4.2 腦卒中發(fā)生率 共有2項(xiàng)研究[12，15]報(bào)道了腦卒中發(fā)生率。各研究間異質(zhì)性較?。↖2=21%，P＞0.10），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者腦卒中發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.71，95%CI：0.15～3.50，P ＞0.05），見(jiàn)圖 3。

圖3 兩組患者腦卒中發(fā)生率比較

2.4.3 主要出血事件發(fā)生率 共6項(xiàng)研究[7-9，11-13]報(bào)道了主要出血事件發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性較?。↖2=0%，P＞0.10），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者主要出血事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.50，95%CI：0.28～0.90，P＜0.05），見(jiàn)圖 4。

圖4 兩組患者主要出血事件發(fā)生率比較

2.4.4 心絞痛癥狀有效率 共6項(xiàng)研究[7-10，13，15]報(bào)道了心絞痛癥狀有效率，各研究間異質(zhì)性較?。↖2=0%，P＞0.10），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者心絞痛癥狀有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝1.15，95%CI：1.00～1.32，P＜0.05），見(jiàn)圖5。

圖5 兩組患者心絞痛癥狀有效率比較

2.4.5 PAR 共 6 項(xiàng)研究[7-9，11，13，15]報(bào)道了 PAR，各研究間異質(zhì)性較大（I2=88%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者PAR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-1.74，95%CI：-5.00～1.51，P ＞0.05），見(jiàn)圖 6。

圖6 兩組患者血小板聚集率比較

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 共8項(xiàng)研究[7-13，15]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性較小（I2=17%，P＞0.10），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.48，95%CI：0.33～0.71，P＜0.01），見(jiàn)圖 7。

圖7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.5 敏感性分析與發(fā)表偏倚 逐個(gè)剔除文獻(xiàn)，評(píng)估每個(gè)研究對(duì)合并RR的影響，結(jié)果表明，RR的統(tǒng)計(jì)學(xué)合并結(jié)果是可信的。對(duì)納入研究的MACE發(fā)生率制漏斗圖，觀察漏斗圖可見(jiàn)，各研究分布較為對(duì)稱(chēng)，提示發(fā)表偏倚較小，見(jiàn)圖8。

圖8 兩組患者主要不良心血管事件發(fā)生率比較的漏斗圖

3 討論

ACS發(fā)病急且病情嚴(yán)重，是造成心源性死亡的重要原因，阿司匹林是治療ACS的基石，得到國(guó)內(nèi)外臨床指南的Ⅰ類(lèi)推薦。有研究報(bào)道，5%～60%患者服用阿司匹林存在“阿司匹林抵抗”，血栓性事件復(fù)發(fā)率增高[16]。吲哚布芬也是血小板COX抑制劑，和阿司匹林不同，它是可逆性抑制COX-1的活性，從而抑制TXA2途徑對(duì)血小板的活化。吲哚布芬對(duì)血小板的選擇性高、耐受性較好[17]。楊霞等[18]薈萃分析了吲哚布芬與阿司匹林及其他抗血小板藥物在心腦血管疾病中的有效性及安全性，在有效性方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在安全性方面，吲哚布芬優(yōu)于阿司匹林及其他一些抗血小板藥物。

本研究納入了國(guó)內(nèi)相關(guān)的RCT進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：對(duì)于ACS患者，試驗(yàn)組患者M(jìn)ACE發(fā)生率、主要出血事件發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，且心絞痛癥狀有效率高于對(duì)照組。潘小玉等[19]薈萃分析了吲哚布芬對(duì)比阿司匹林治療UA的有效性及安全性，其療效優(yōu)于阿司匹林，且安全性更高，和本研究結(jié)果一致。

本研究也存在一定局限性：（1）納入的RCT都是國(guó)內(nèi)的研究，病例數(shù)不多，文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊；（2）部分研究未描述隨機(jī)方法及分配隱藏方法，不排除存在選擇性偏倚和實(shí)施偏倚。

綜上所述，吲哚布芬具有良好的臨床療效和安全性，可作為阿司匹林的替代藥物，該結(jié)果尚需更多大樣本的RCT的驗(yàn)證。