急性腦梗死靜脈溶栓后遠(yuǎn)隔部位腦出血的臨床特征及預(yù)后

潘小玲 張美霞 胡傳琛 王建偉 陳紅芳

據(jù)《中國(guó)卒中報(bào)告2019》顯示，2018年，腦血管病是我國(guó)居民的第三位死亡原因，其中60%～70%為缺血性腦卒中[1]。靜脈溶栓是目前國(guó)內(nèi)外指南推薦的治療超急性期腦梗死最為有效的措施之一[2-3]。但顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化是靜脈溶栓后最為嚴(yán)重的并發(fā)癥[4]，包括梗死灶內(nèi)出血和梗死灶外出血，后者又稱為遠(yuǎn)隔部位腦出血（remote intracerebral hemorrhage,rICH）。rICH發(fā)生率較梗死灶內(nèi)出血低，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的rICH發(fā)生率約為1.3%～3.4%[5-6]，相關(guān)的研究報(bào)道較少，多為個(gè)案報(bào)道。但rICH一旦發(fā)生，容易加重患者臨床癥狀，甚至影響患者預(yù)后，從而導(dǎo)致醫(yī)療糾紛，需要臨床醫(yī)師高度關(guān)注。本研究回顧性分析金華市中心醫(yī)院高級(jí)卒中中心靜脈溶栓后發(fā)生rICH患者的臨床資料，探討其臨床、生化、影像學(xué)特征及預(yù)后，為臨床診療提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2017年1月至2021年8月本院高級(jí)卒中中心連續(xù)登記的接受重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA）靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者1 229例，發(fā)生出血轉(zhuǎn)化108例（8.8%），其中rICH 25例（2.0%）。本研究以25例rICH患者為研究對(duì)象。25例rICH患者中，男 11 例，女 14 例；年齡 47～90（74.4±11.4）歲，其中＞80歲 10例（40.0%），＞70歲 17例（68.0%）。合并高血壓20例（80.0%），但溶栓前血壓均＜180/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），均未使用緊急降壓藥物治療；合并房顫6例（24.0%）；合并糖尿病5例（20.0%）；既往有明確腦梗死病史4例（16.0%）；溶栓前僅1例患者血糖＞10 mmol/L（為12.59 mmol/L）；余24例血糖為5.23～9.96 mmol/L；有血小板減少癥病史2例（8.0%），溶栓前 PLT＞100×109/L；發(fā)病前 6例有長(zhǎng)期服用阿司匹林腸溶片史。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]、《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）在神經(jīng)功能缺損癥狀出現(xiàn)4.5 h內(nèi)開(kāi)始予rt-PA靜脈溶栓治療；（3）靜脈溶栓后24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT診斷為rICH。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）靜脈溶栓后接受橋接血管內(nèi)治療；（2）溶栓后24 h未復(fù)查頭顱CT；（3）住院期間考慮為類卒中。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（審查批號(hào)：2021-343-001）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 （1）一般資料：包括性別、年齡、既往高血壓、糖尿病、房顫、腦梗死病史及抗血小板、抗凝藥物使用情況；（2）此次發(fā)病情況：包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分（National Institutes of Health stroke scale,NIHSS）、發(fā)病-溶栓開(kāi)始時(shí)間（onset to treatment time,OTT）、到院-溶栓開(kāi)始時(shí)間（door to needle time,DNT）、溶栓劑量（常規(guī)劑量指0.9 mg/kg，低劑量指0.6 mg/kg）、溶栓至惡化的時(shí)間、溶栓前血壓；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：溶栓前血糖、PLT、PT 及溶栓后 PLT、Fib、PT；（4）影像學(xué)資料：包括溶栓前既往頭顱MRI檢查、溶栓前CT平掃有無(wú)陳舊病灶、溶栓后出血特征（出血部位、單發(fā)或多灶）、出血量（根據(jù)多田公式估算）、梗死部位、顱內(nèi)血管情況及溶栓后MRI檢查所示的腦白質(zhì)疏松程度（Fazekas評(píng)分）；（5）溶栓后24 h NIHSS評(píng)分，其中神經(jīng)功能惡化定義為出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化時(shí)NIHSS評(píng)分-溶栓前NIHSS評(píng)分的差值≥4分；（6）病因分型：采用急性卒中治療Org10172試驗(yàn)（trial of Org10172 in acute stroke treatment，TOAST）病因分型；（7）治療方案：急性期止血、后期抗血小板聚集以及有無(wú)手術(shù)治療；（8）預(yù)后情況：發(fā)病90 d通過(guò)門診或電話隨訪獲取患者改良Rankin評(píng)分（modified Rankin scale,mRS），90 d mRS評(píng)分≤2分為預(yù)后良好，90 d mRS評(píng)分＞2分為預(yù)后不良，6分為死亡。

1.2.2 rICH的定義及分型 rICH定義為靜脈溶栓治療后在無(wú)可視化缺血性損傷的腦區(qū)內(nèi)出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)遠(yuǎn)離本次缺血性卒中責(zé)任病灶的出血性病變[5]。根據(jù)出血灶分布位置，可分為腦葉出血、基底核區(qū)出血、腦干出血、小腦出血等。根據(jù)多田公式估算出血量，并根據(jù)出血量及占位效應(yīng)，分為rICH1型（小型或中型出血塊，可存在輕度占位效應(yīng)）和rICH2型（大型、融合型出血塊，占位效應(yīng)明顯）[5]。根據(jù)出血灶為單個(gè)或2個(gè)及以上，分為孤立性出血和多灶性出血。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，溶栓前后PLT比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床嚴(yán)重程度及病因分型 25例患者溶栓前NIHSS評(píng)分中位數(shù)為 6（3，13）分，其中 9例溶栓前NIHSS評(píng)分≤3分，溶栓后24 h NIHSS評(píng)分中位數(shù)為14（3，25）分；18例患者溶栓 24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，其中4例溶栓前NIHSS評(píng)分≤3分。溶栓至惡化的時(shí)間中位數(shù)為 60（50，240）min。TOAST病因分型：小動(dòng)脈閉塞型10例，大動(dòng)脈粥樣硬化型9例，心源性腦栓塞6例。

2.2 溶栓治療情況 25例患者均在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受rt-PA（德國(guó)勃林格殷格翰公司，規(guī)格：50 mg/支或20 mg/支）靜脈溶栓治療，6例患者按0.6 mg/kg rt-PA溶栓治療，19例患者按0.9 mg/kg rt-PA溶栓治療。25例患者中位 OTT 為 150（120，192.50）min，中位 DNT為 39（34.5，62）min。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 （1）因本院高級(jí)卒中中心綠色通道設(shè)計(jì)為盡可能縮短DNT，將溶栓前凝血功能檢測(cè)項(xiàng)目剔除Fib，故溶栓前血Fib數(shù)值缺如，復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)rICH后第一時(shí)間測(cè)得的Fib＜2 g/L 6例，平均（2.28 ±0.59）g/L。（2）溶栓前 PLT 均＞100×109/L，為（164.96±43.54）×109/L；發(fā)現(xiàn)rICH后第一時(shí)間測(cè)得的PLT 為（152.13±43.23）×109/L（1例院外溶栓，資料缺失），其中2例PLT＜100×109/L，分別為95×109/L和92×109/L。溶栓后患者PLT低于溶栓前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（3）溶栓前僅1例PT較本院正常PT上限值（13.9 s）延長(zhǎng)0.6 s，發(fā)現(xiàn)rICH后第一時(shí)間測(cè)得的PT超過(guò)正常上限值者2例，分別為14.0和14.6 s。

2.4 影像學(xué)特征 僅3例rICH發(fā)生在溶栓前CT平掃所提示的顱內(nèi)陳舊病灶。出血部位：腦葉出血11例（額葉3例、顳葉4例、枕葉3例、頂葉1例），基底核區(qū)出血6例，腦干出血4例，側(cè)腦室旁出血3例，腦室出血1例。rICH1型出血9例，rICH2型出血15例，無(wú)法分型1例（腦室出血）；多灶性出血7例（6例位于腦葉），孤立性出血18例。出血量：除1例為腦室鑄型出血，余24例出血量中位數(shù)為10（2，15）ml。25例患者中4例（2例死亡、1例自動(dòng)出院、1例裝有心臟起搏器）未能完成頭顱MRI檢查，余21例患者Fazekas評(píng)分中位數(shù)為 3（2，5）分。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 25例患者中，6例患者臨床無(wú)明顯加重，常規(guī)24 h復(fù)查發(fā)現(xiàn)rICH，鑒于臨床無(wú)惡化，未予止血等對(duì)癥治療；余19例，1例出現(xiàn)頭痛，18例出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，復(fù)查頭顱CT發(fā)現(xiàn)rICH，均予氨甲環(huán)酸針聯(lián)合冷沉淀物10 U對(duì)癥止血治療，其中2例行外科手術(shù)治療；25例患者中，2例住院期間死亡（非手術(shù)患者）；1例行手術(shù)治療者自動(dòng)出院于發(fā)病2周內(nèi)死亡，1例手術(shù)治療者90 d mRS評(píng)分5分；22例隨訪至90 d時(shí)，90 d mRS評(píng)分 0～2分 10例，3分 4例，4～5分8例，40.0%（10/25）的患者預(yù)后良好。

2.6 典型病例影像學(xué)資料分析 患者，女，87歲。因“突發(fā)左側(cè)肢體無(wú)力30 min”到達(dá)急診，溶栓前NIHSS評(píng)分 9 分，予 rt-PA 37.8 mg（0.9 mg/kg）溶栓治療，DNT 35 min，OTT 65 min，溶栓后2 h出現(xiàn)意識(shí)不清，四肢活動(dòng)少，格拉斯哥昏迷評(píng)分7分，經(jīng)氨甲環(huán)酸、冷沉淀物等治療后病情平穩(wěn)?；颊?0 d mRS評(píng)分3分?；颊呷芩ㄖ委熐昂箢^顱CT平掃圖像見(jiàn)圖1。

圖1 典型病例溶栓治療前后頭顱CT檢查所見(jiàn)[a：溶栓前頭顱CT平掃；b：溶栓后2 h復(fù)查頭顱CT平掃，左側(cè)基底核區(qū)出血；c：溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT平掃，右側(cè)顳葉、基底核區(qū)低密度影為梗死灶（責(zé)任病灶），左側(cè)基底核區(qū)出血，內(nèi)可見(jiàn)液平；d：發(fā)病2周復(fù)查頭顱CT平掃，右側(cè)顳葉梗死后表現(xiàn)，左側(cè)基底核區(qū)出血吸收好轉(zhuǎn)]

3 討論

近年來(lái)我國(guó)急性缺血性腦卒中患者溶栓治療率逐年上升，但溶栓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生也日益多見(jiàn)，而顱內(nèi)出血是其中最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，通常與不良結(jié)局相關(guān)。相比梗死灶內(nèi)出血，rICH發(fā)病機(jī)制尚未明確，更難以被家屬接受，容易造成醫(yī)患糾紛，需要臨床更為謹(jǐn)慎溝通和處理。

2017年1月至2021年8月本院高級(jí)卒中中心接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者1 229例，除去橋接動(dòng)脈取栓后出血轉(zhuǎn)化者，發(fā)生rICH 25例，發(fā)生率為2.0%，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道基本相似[8]。25例rICH患者年齡（74.4±11.4）歲，40.0%的患者年齡＞80歲，提示rICH以高齡患者更多見(jiàn)，可能與高齡患者更容易發(fā)生腦組織淀粉樣變、白質(zhì)疏松、既往多發(fā)缺血灶等因素有關(guān)[9]。

既往疾病史方面，高血壓最為常見(jiàn)，其次是房顫和糖尿病，既往有明確腦梗死病史的患者僅4例，這與整體的卒中患者人群危險(xiǎn)因素分布情況并無(wú)差異[10]。發(fā)病前6例患者有長(zhǎng)期服用阿司匹林腸溶片史，雖然現(xiàn)有的指南并未將服用抗血小板藥物列為靜脈溶栓相對(duì)或絕對(duì)禁忌證中，但國(guó)內(nèi)一項(xiàng)薈萃分析顯示溶栓前抗血小板聚集用藥史增加了溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率（OR=1.67），但其對(duì) rICH 的影響尚未知[11]，還需進(jìn)一步研究。

既往研究顯示，rICH的發(fā)生可導(dǎo)致臨床癥狀明顯加重[12]。本研究中，18例患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，所有患者溶栓后24 h NIHSS評(píng)分中位數(shù)為14分，較溶栓前（6分）提高。此18例患者，溶栓至惡化的時(shí)間中位數(shù)為60（50，240）min，提示rICH多發(fā)生在溶栓后4 h內(nèi)，尤其是最初1 h內(nèi)，這與既往報(bào)道一致[13]。25例患者中位OTT為150 min，中位DNT為39 min，可見(jiàn)OTT、DNT并非影響rICH的關(guān)鍵因素。

TOAST病因分型：25例患者中，以小動(dòng)脈閉塞型10例最為常見(jiàn)，其次是大動(dòng)脈粥樣硬化型9例，心源性腦栓塞6例。同時(shí)本研究中，9例患者溶栓前NIHSS評(píng)分≤3分，而發(fā)生rICH后，4例患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化。這提示臨床醫(yī)師，當(dāng)臨床懷疑小動(dòng)脈病變或輕型卒中時(shí)，并非溶栓后出血轉(zhuǎn)化就一定屬于低風(fēng)險(xiǎn)，亦需謹(jǐn)慎談話，王振等[14]的研究也得到相似的結(jié)論。

本研究發(fā)現(xiàn)rICH后第一時(shí)間測(cè)得的Fib＜2 g/L者6例，其中2例死亡，1例自動(dòng)出院后在2周內(nèi)死亡，提示溶栓后的低Fib可能與出血轉(zhuǎn)化后的死亡發(fā)生高度相關(guān)。Vandelli等[15]研究發(fā)現(xiàn)低Fib組患者[＜2 g/L和（或）下降幅度≥25%]出血轉(zhuǎn)化率（包括rICH）高于正常Fib組。提示溶栓后低纖維原蛋白血癥可能與rICH的發(fā)生及預(yù)后不良密切相關(guān)。溶栓后患者PLT低于溶栓前。根據(jù)目前溶栓后出血轉(zhuǎn)化專家共識(shí)，對(duì)于出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化且合并PLT＜100×109/L的溶栓患者，建議輸注血小板[16]，但限于臨床實(shí)踐中血小板難以獲取，目前臨床實(shí)踐中多首選輸注冷沉淀物補(bǔ)充Fib（提高至1.5 g/L以上）來(lái)救治rICH患者。

影像學(xué)特征方面，Drelon等[9]研究發(fā)現(xiàn)，近一半rICH發(fā)生于顱內(nèi)既往陳舊病灶或新近發(fā)生的DWI高信號(hào)灶，但在本研究中，僅3例患者的出血部位位于溶栓前CT平掃所提示的陳舊病灶。分析其原因可能如下：（1）Drelon等研究采用的是前瞻性研究，溶栓前患者常規(guī)行頭顱MRI，發(fā)現(xiàn)陳舊病灶及DWI高信號(hào)灶敏感性高于本研究所采用的普通CT；（2）即使是前瞻性研究，也有一半以上的rICH發(fā)生在陳舊病灶或新近DWI高信號(hào)灶之外，提示可能存在其他的發(fā)病機(jī)制，如腦微出血灶（cerebral microbleeds,CMBs），已有研究發(fā)現(xiàn)缺血事件發(fā)生后新出現(xiàn)的CMBs可能與rICH的發(fā)生有關(guān)，而與梗死灶內(nèi)出血無(wú)關(guān)[17]。出血部位方面，腦葉出血最常見(jiàn)（11例），且多為多灶性腦出血，出血量大，容易導(dǎo)致預(yù)后不良，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8，14]；其次是基底核區(qū)出血（6例）和腦干出血（4例）。25例患者中21例完成MRI檢查的患者Fazekas分級(jí)中位數(shù)為3（2，5）分，提示該類患者白質(zhì)疏松負(fù)擔(dān)偏高，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的研究均發(fā)現(xiàn)白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度與發(fā)生rICH 的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[6，18]。

治療轉(zhuǎn)歸方面：本研究中，18例患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，2例患者行外科手術(shù)治療（1例術(shù)后自動(dòng)出院死亡，1例90 d mRs評(píng)分5分），保守治療的16例患者中2例死亡，其余經(jīng)內(nèi)科治療后病情趨于穩(wěn)定。22例患者隨訪至90 d時(shí)，40.0%（10/25）的患者預(yù)后良好，結(jié)合既往研究提示rICH 90 d預(yù)后良好比例波動(dòng)在34%～50%[8，19]。Chen 等[6]研究也發(fā)現(xiàn) rICH 的發(fā)生與不良預(yù)后無(wú)直接相關(guān)性，提示盡管rICH容易導(dǎo)致患者早期神經(jīng)功能惡化，但積極的補(bǔ)救治療仍可改善該類患者的最終臨床轉(zhuǎn)歸。

本研究為單中心回顧性研究，可能存在一些偏倚和數(shù)據(jù)丟失，同時(shí)樣本量仍較小，沒(méi)有設(shè)對(duì)照組，尚需進(jìn)一步行多中心大樣本關(guān)于rICH的臨床病例-對(duì)照研究或隊(duì)列研究來(lái)明確上述高危因素和預(yù)后影響因素。

綜上所述，rICH并不常見(jiàn)，但可造成早期神經(jīng)功能惡化，多見(jiàn)于高齡患者，而且小動(dòng)脈閉塞者發(fā)生rICH也不少見(jiàn)；rICH以腦葉出血最為常見(jiàn)，且容易出現(xiàn)多灶性出血。溶栓后低纖維蛋白原血癥可能與不良預(yù)后有關(guān)，早期積極的止血對(duì)癥治療有助于改善rICH患者的臨床轉(zhuǎn)歸。