中醫(yī)藥治療疲勞的研究進(jìn)展

楊星哲 李峰 毛萌 王若沖 張翼飛 徐一菲 李杰 宋丹丹 于佳慧

摘要 疲勞已成為影響人們生命質(zhì)量的重要因素。疲勞發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，常規(guī)治療缺乏有效方案，部分藥物有成癮性和不良反應(yīng)。中藥抗疲勞藥物具有安全有效、多種功效協(xié)同作用的獨(dú)特優(yōu)勢。肝脾腎功能失調(diào)是疲勞發(fā)生發(fā)展的重要病機(jī)，中藥處方多以疏肝健脾補(bǔ)腎為主?，F(xiàn)通過對疲勞的病機(jī)、處方用藥、抗疲勞作用機(jī)制進(jìn)行全面系統(tǒng)地總結(jié)，為中醫(yī)藥抗疲勞提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 作用機(jī)制;中藥抗疲勞;肝脾腎功能失調(diào);疏肝健脾補(bǔ)腎;神經(jīng)免疫炎癥;能量代謝;抗氧化活性

Research Progress on Anti-fatigue Effect of Chinese Medicine

YANG Xingzhe，LI Feng，MAO Meng，WANG Ruochong，ZHANG Yifei，XU Yifei，LI Jie，SONG Dandan，YU Jiahui

（School of Traditional Chinese Medicine，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Fatigue has become an important factor affecting people′s quality of life.With high incidence，fatigue can be regarded as an independent disease and is a symptom of a variety of chronic diseases.Since many clinical drugs have common side effects，effective prevention and treatment of fatigue has become an urgent problem to be solved.As the pathogenesis of fatigue is complex，western medicines lack an effective and complete program and have the risk of addiction and side effects.Chinese medicines for resisting fatigue boast the unique advantages of safety，effectiveness and synergistic effect.It is of great significance to explore the safe and effective Chinese medicines for treating fatigue.Liver，spleen and kidney dysfunction is an important pathogenesis of fatigue，and most of Chinese prescriptions for treating fatigue are mainly soothing liver，invigorating spleen and tonifying kidney.The mechanism of improving fatigue by Chinese medicines includes reducing the accumulation of metabolites，improving neuroimmune inflammatory reaction，and regulating immune function，energy metabolism，HPA axis function and synthesis and release of neurotransmitters in the brain，with antioxidant activity.This article systematically and comprehensively summarized and analyzed the core pathogenesis of fatigue，anti-fatigue Chinese medicine prescriptions，and the mechanism of anti-fatigue by Chinese medicine，so as to provide a basis for comprehensive and in-depth discussion on the anti-fatigue mechanism of Chinese medicines and the effective prevention and treatment.

Keywords Mechanism; Anti-fatigue by Chinese medicine; Liver，spleen and kidney dysfunction; Soothing liver，invigorating spleen and tonifying kidney; Neuroimmune inflammation; Energy metabolism; Antioxidant activity

中圖分類號：R228文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.026

Chaudhuri 和Behan[1]將疲勞定義為開展或維持隨意活動過程中出現(xiàn)障礙的表現(xiàn)。隨著生活節(jié)奏的加快，疲勞已成為影響人們生命質(zhì)量的重要因素。調(diào)查報告發(fā)現(xiàn)，有1/2以上的人群感到疲勞，其中超過1/3的人群明確指出疲勞嚴(yán)重降低生命質(zhì)量和工作效率[2]。疲勞既可作為一種癥狀伴隨其他疾病出現(xiàn)，如惡性腫瘤、多發(fā)性硬化綜合征、缺鐵性貧血、中風(fēng)、帕金森病等，又可作為獨(dú)立的疾病，同時還是抗驚厥藥、止痛藥、抗抑郁藥等常見的不良反應(yīng)[3]。世界衛(wèi)生組織在報告中將疲勞列為21世紀(jì)危害人類健康的主要因素之一，醫(yī)學(xué)界對疲勞的關(guān)注度逐年升高。因此，疲勞的有效防治成為亟待解決的問題。

中藥抗疲勞藥物作用研究

疲勞的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括能量損耗、免疫功能下降、遞質(zhì)分泌失常、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)等[4]。臨床常規(guī)治療缺乏綜合有效方案，以藥物治療和營養(yǎng)補(bǔ)充類制劑為主。藥物治療通常用以興奮大腦皮質(zhì)，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動，部分藥物具有一定的成癮性和不良反應(yīng)[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，中藥抗疲勞藥物具有不含違禁成分、天然安全和多種功效協(xié)同作用的獨(dú)特優(yōu)勢[7-12]。

2 肝脾腎功能失調(diào)

中醫(yī)學(xué)中，“疲勞”一詞最早可見于《金匱要略》，記為“夫尊榮人骨弱肌膚盛，重因疲勞汗出”。疲勞屬于中醫(yī)“虛勞”的范疇。病因病機(jī)與臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)，主要涉及脾、肝、腎的功能失調(diào)，尤其與脾失健運(yùn)密切相關(guān)。中醫(yī)理論認(rèn)為脾為后天之本，氣血生化之源，在體合肉，主四肢。脾氣健運(yùn)，則水谷精微化生充沛，氣血調(diào)和，肌肉豐滿，肢體健壯;若脾失健運(yùn)，水谷精微化生乏源，氣血失運(yùn)，肢體倦怠乏力，導(dǎo)致疲勞產(chǎn)生。《素問·至真要大論》云：“諸濕腫滿，皆屬于脾?！逼⑹Ы∵\(yùn)可導(dǎo)致其升清降濁功能受損，水液停聚為濕，導(dǎo)致頭腦不清，昏沉倦怠，肢體重著。肝為罷極之本，主疏泄，主藏血，主筋。因各方面壓力等引起的生活節(jié)律失常，易致肝失疏泄，出現(xiàn)肌肉酸軟，軀體疲勞感。腎為先天之本，氣血化生之根源，主骨生髓。若腎氣虛損，則形體失充，出現(xiàn)軀體疲勞感、腰酸膝軟無力等。

3 疏肝健脾補(bǔ)腎方

孫淑英等[13]研究發(fā)現(xiàn)，疏肝健脾膏可明顯降低亞健康疲勞患者的疲勞程度。馬彥波等[14]應(yīng)用健脾益腎湯治療亞健康所導(dǎo)致的疲勞狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)該方可明顯提高疲勞治療總有效率，明顯改善腦力疲勞及軀體疲勞癥狀。李濤和糟玉琴[15]在臨床上采用八珍湯及二仙湯進(jìn)行化裁的健脾溫腎疏肝藥物治療更年期女性慢性疲勞綜合征患者，發(fā)現(xiàn)疲勞緩解效果明顯。

4 中藥抗疲勞作用機(jī)制

4. 降低代謝產(chǎn)物的積累 血乳酸（Blood Lactic Acid，BLA）、乳酸脫氫酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）、血尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）是研究軀體疲勞的常見指標(biāo)[16]。肌酸激酶（Creatine Kinase，CK），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic-pyruvic Transaminase，GPT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic-oxaloacetic Transaminase，GOT）是軀體疲勞造成組織損傷和對力竭運(yùn)動的特征性反應(yīng)的重要標(biāo)志。運(yùn)動至疲勞的過程中，代謝產(chǎn)物丙二醛（Malondialdehyde，MDA）是研究疲勞的重點觀察指標(biāo)[17]。劇烈的體育活動可導(dǎo)致肝糖原水平降低，造成肝功能障礙。GPT和GOT升高是肝細(xì)胞損傷的預(yù)測指標(biāo)[18]。

研究表明，人參可加速自由基的清除，增加糖原儲存，減少乳酸堆積，增強(qiáng)LDH活性，為肌肉活動及時提供能量，達(dá)到顯著抗疲勞效果，同時提高機(jī)體運(yùn)動能力[19-20]。中藥九香蟲提取物可通過降低血清乳酸和尿素氮的含量，達(dá)到良好的抗疲勞作用[21]。牛占忠等[22]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎疏肝湯通過降低慢性疲勞模型大鼠血清中BLA、LDH、CK及BUN的含量，同時提高血紅蛋白、肝糖原和肌糖原水平，產(chǎn)生抗疲勞作用。為了探索抗疲勞藥物和食物的新來源，Zhu等[23]通過對小鼠進(jìn)行游泳試驗研究了大麻葉水提取物（Hemp Leaf Water Extract，HLWE）的抗疲勞活性。HLWE組小鼠的血乳酸濃度為0.76 mmol/L，比對照組低24.8%;谷胱甘肽過氧化物酶活性比對照組增加了296.2%，結(jié)果表明大麻葉水提取物通過減少乳酸積累、提高防御性抗氧化酶的活性表現(xiàn)出抗疲勞活性。Miao等[24]采用代謝組學(xué)方法結(jié)合氣相色譜和質(zhì)譜聯(lián)用模式識別技術(shù)，通過負(fù)重強(qiáng)迫小鼠游泳造模，研究當(dāng)歸補(bǔ)血湯抗疲勞的潛在機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯通過調(diào)節(jié)血液生化指標(biāo)和內(nèi)源性代謝產(chǎn)物對模型小鼠的疲勞發(fā)揮作用。

4.2 調(diào)節(jié)免疫 研究發(fā)現(xiàn)多種補(bǔ)益類中藥可通過提高機(jī)體免疫改善疲勞[25]。人參、黨參、黃芪、枸杞子、靈芝、大棗等通過促進(jìn)血液白細(xì)胞數(shù)量提升抗疲勞;人參、白術(shù)、當(dāng)歸、夏枯草、牛黃、茯苓等通過促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能提升抗疲勞;人參、丹參、靈芝、首烏、苦參、淫羊藿等通過促進(jìn)T細(xì)胞數(shù)量增加和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化提升抗疲勞[26]。多種中藥復(fù)方通過提高機(jī)體免疫、改善神經(jīng)炎癥反應(yīng)，具有抗疲勞作用。如參芪扶正注射液抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，改善T細(xì)胞的功能障礙，從而改善癌因性疲勞[27];柴胡桂枝湯通過抑制慢性疲勞綜合征肝郁脾虛證患者的白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和干擾素-γ（IFN-γ）等細(xì)胞因子水平，從而緩解患者疲勞癥狀[28]。中藥馬齒莧的水提物可抑制疲勞模型小鼠核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3，NLRP3）炎癥小體的活性起到抗疲勞效果[29];培元還五湯聯(lián)合針刺四神聰、百會穴，以及培元通絡(luò)湯、四逆溫膽湯等方劑，可通過下調(diào)血清IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥介質(zhì)水平，改善臨床上缺血性腦卒中后疲勞癥狀[30-31]。

4.3 調(diào)節(jié)能量代謝 能量代謝異常是疲勞發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[32]。ATP、糖原和脂肪是機(jī)體重要的能量物質(zhì)。線粒體以ATP的形式產(chǎn)生細(xì)胞能量，在能量代謝中具有重要作用[33]。多種中藥通過增加糖原存儲或通過促進(jìn)脂質(zhì)代謝來延遲糖原的消耗，調(diào)節(jié)線粒體功能，從而產(chǎn)生抗疲勞作用。研究表明，巴戟天葉提取物可上調(diào)骨骼肌ACADM和FAT/CD36基因表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)分解代謝、線粒體脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞攝取，從而提高運(yùn)動耐力[34]。槲寄生水提取物具有通過增加血漿游離脂肪酸水平和減少糖原消耗來增強(qiáng)小鼠抗疲勞的能力[35-36]。黃芪和西洋參可通過增強(qiáng)線粒體生物發(fā)生和修復(fù)線粒體功能障礙產(chǎn)生抗疲勞作用[37-38]。當(dāng)碳水化合物和脂類分解代謝產(chǎn)生的能量不足時，氨基酸脫氨作用產(chǎn)生NH 3和CO 2供能。如五味子可調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝[39]，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可調(diào)節(jié)苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸代謝及三羧酸循環(huán)等產(chǎn)生抗疲勞作用[40]。

4.4 抗氧化活性 機(jī)體在運(yùn)動過程中會產(chǎn)生活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）等自由基[41]，泛醇補(bǔ)充劑通過增加小鼠脂質(zhì)利用來改善運(yùn)動誘發(fā)的疲勞[42]。超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD），谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）和過氧化氫酶（Catalase，CAT）可清除肌肉細(xì)胞中的ROS等。SOD催化ROS產(chǎn)生過氧化氫（H 2O 2）和氧氣（O 2）后，CAT和GSH-Px催化H 2O 2分解為H 2O和O 2[43]。當(dāng)ROS與抗氧化劑系統(tǒng)失去平衡時，ROS積累引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（如MDA）損害人體。大量研究證明，具有抗氧化活性的中藥可通過改善抗氧化防御系統(tǒng)的活性，清除ROS，降低MDA含量，促進(jìn)抗氧化系統(tǒng)與ROS之間的平衡，抑制脂質(zhì)過氧化進(jìn)而消除疲勞[44-45]。如木瓜可通過降低BLA、BUN和MDA的含量，并增加SOD、CAT、GSH-Px等抗氧化酶的活性產(chǎn)生抗疲勞作用[46];五味子可通過調(diào)節(jié)Nrf2蛋白和Bcl-2蛋白的表達(dá)，提升抗氧化和抗凋亡調(diào)節(jié)因子，并激活p38MAPK-PGC-1α通路，來增加小鼠的運(yùn)動耐力和抗疲勞能力[47]。

4.5 調(diào)節(jié)HPA軸 在長期的心理壓力和身體疲勞中，不受控制的慢性壓力會激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA軸），過度釋放皮質(zhì)酮和腎上腺素，導(dǎo)致慢性疼痛、免疫抑制和慢性疲勞。HPA軸失調(diào)常發(fā)生在慢性疲勞綜合征中。淫羊藿是用于治療慢性疲勞綜合征（Chronic Fatigue Syndrome，CFS）的中藥之一，通過上調(diào)去甲腎上腺素的表達(dá)，改善HPA軸失調(diào)，從而治療CFS[48]。

4.6 調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì) 疲勞的發(fā)生發(fā)展還與多巴胺（Dopamine，DA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素的合成和釋放密切相關(guān)[49]。研究表明，高濃度5-HT可引起中樞疲勞[50]。5-HT/DA被認(rèn)為是中樞疲勞的評估指標(biāo)[51]。色氨酸羥化酶2（Tryptophan Hydroxylase 2，TPH2）是5-HT合成中的限速酶[52]。1B型5-羥色胺能（5-HT1B）抑制5-HT的局部合成和釋放[53]。石菖蒲抑制運(yùn)動誘導(dǎo)的5-HT合成和TPH2蛋白表達(dá)增加，阻止運(yùn)動誘導(dǎo)的尾狀殼核5-HT1B蛋白表達(dá)降低，達(dá)到與咖啡因一樣顯著的抗疲勞效果[53-54]。

5 小結(jié)

中醫(yī)學(xué)對疲勞的病因病機(jī)及治療方藥研究歷史悠久，且具有明確的療效，其中以臟腑辨證尤為重要。肝脾腎功能失調(diào)是疲勞發(fā)生發(fā)展的重要病機(jī)。治療疲勞有效的中醫(yī)臨床方劑，以疏肝健脾補(bǔ)腎為主。中醫(yī)藥改善疲勞的機(jī)制包括降低代謝產(chǎn)物的積累;調(diào)節(jié)免疫功能，改善神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng);調(diào)節(jié)能量代謝;具有抗氧化活性;調(diào)節(jié)HPA軸功能;調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)合成和釋放等。見圖1。

最新研究表明，疲勞的發(fā)生發(fā)展還與腸道菌群有關(guān)。中藥常見成分如多糖和多酚類物質(zhì)等，具有調(diào)節(jié)腸道菌群功能[55-56]。其作用機(jī)制不僅限于吸收后直接調(diào)節(jié)體內(nèi)靶標(biāo)的作用，還包括調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。從腸道菌群的角度探討中醫(yī)藥抗疲勞的機(jī)制是對現(xiàn)有機(jī)制研究模型的補(bǔ)充，也是未來的研究方向。同時，以藥食同源中藥為主要原料的抗疲勞保健品具有較好的研究前景。

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（2021-02-21收稿 本文編輯：孫昊）