遠(yuǎn)端膽管癌根治性胰十二指腸切除術(shù)的預(yù)后影響因素分析

關(guān)宇，劉軍廣，史繼榮，劉琪，田孝東，劉占兵

北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科，北京 100034

膽管癌(cholangiocarcinoma)是目前全球范圍內(nèi)第二常見(jiàn)的肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤，2000年后其發(fā)病率與死亡率逐年升高；亞洲為膽管癌高發(fā)地區(qū)，中國(guó)、日本、泰國(guó)等國(guó)尤甚，發(fā)病率可達(dá)85/10萬(wàn)[1-2]。根據(jù)解剖學(xué)部位，膽管癌可分為肝內(nèi)膽管癌、肝門(mén)部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)，其中dCCA占全部膽管癌的20%～30%，遠(yuǎn)期預(yù)后不佳[1-2]。目前根治性胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduodenectomy，PD)是可切除dCCA的主要治療手段[3-4]，然而國(guó)內(nèi)外尚缺乏與dCCA預(yù)后相關(guān)的大樣本回顧性分析，且鮮有針對(duì)可切除dCCA行根治性PD術(shù)后預(yù)后的分析。本研究探討了多種臨床病理因素對(duì)dCCA患者行根治性PD術(shù)后預(yù)后的影響，以期指導(dǎo)dCCA的外科治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2005年1月－2015年1月北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科收治的行根治性PD術(shù)(達(dá)到R0切除)的dCCA患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前診斷為dCCA；行根治性PD術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為dCCA且切緣陰性；隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在手術(shù)禁忌證；失訪患者；圍手術(shù)期死亡患者。

1.2 方法 通過(guò)電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)回顧分析患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及術(shù)后病理結(jié)果，隨訪時(shí)間為患者出院后1個(gè)月起，每3個(gè)月隨訪1次，隨訪終點(diǎn)為患者出現(xiàn)臨床死亡或末次隨訪時(shí)間，末次隨訪時(shí)間為2021年4月30日?；仡櫞笞谙嚓P(guān)文獻(xiàn)選取國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出的可能與dCCA預(yù)后相關(guān)的臨床病理因素，并結(jié)合北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科對(duì)于可切除dCCA的外科及綜合治療實(shí)踐選取的多項(xiàng)臨床病理因素(表1)。腫瘤分期使用2018年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer，A JCC)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)提出的第8版dCCA TNM分期定義。記錄每例患者原發(fā)腫瘤浸潤(rùn)深度(T分期)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N分期)，腫瘤分期(AJCC分期)，腫瘤浸潤(rùn)深度(≥2 cm或＜2 cm)，是否合并神經(jīng)侵犯或脈管癌栓，術(shù)前血清癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)、血清白蛋白、前白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素水平，術(shù)前是否行膽道引流，以及術(shù)后是否進(jìn)行輔助化療等參數(shù)。應(yīng)用單因素和多因素Cox回歸分析上述臨床病理資料與術(shù)后總生存期(overall survival，OS)的相關(guān)性，探索影響dCCA患者根治性PD術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類(lèi)變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，使用log-rank檢驗(yàn)對(duì)上述臨床病理因素與OS的相關(guān)性進(jìn)行單因素分析，將單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素納入多因素Cox回歸分析，以確定影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理資料 共納入231例行根治性PD術(shù)的dCCA患者，其中男136例(58.9%)，女95例(41.1%)，年齡64(34～88)歲，BMI≥26 kg/m255例(23.8%)，術(shù)前合并內(nèi)科并發(fā)癥118例(51.1%)，術(shù)前行膽道引流減黃治療42例(18.2%)，術(shù)前CA19-9≥40 ng/ml 159例(68.8%)，病理提示存在脈管癌栓41例(17.7%)、存在神經(jīng)侵犯145例(62.8%)、病理類(lèi)型中低分化/低分化58例(25.1%)，術(shù)后行輔助化療48例(20.8%)，余腫瘤TNM分期情況如表1所示。末次隨訪時(shí)間2021年4月30日，術(shù)后OS(定義為手術(shù)日期至患者死亡或末次隨訪時(shí)間間隔)為37(2～120)個(gè)月。1年、3年、5年生存率分別為86.6%、55.0%、34.6%。

表1 231例根治性PD術(shù)后dCCA患者的臨床病理資料[例(%)]Tab.1 Clinicopathologic characteristics of 231 dCCA patients undergoing radical PD [n(%)]

2.2 dCCA患者根治性PD術(shù)后的預(yù)后影響因素分析 單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤浸潤(rùn)深度(T分期)(P=0.000)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N分期)(P=0.001)、AJCC分期(P=0.000)、清掃淋巴結(jié)總數(shù)(P=0.038)、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)比率(MLNR)(P=0.001)、脈管癌栓(P=0.001)、神經(jīng)侵犯(P=0.001)及腫瘤分化程度(P=0.002)是影響dCCA患者根治性PD術(shù)后OS的危險(xiǎn)因素，而術(shù)后是否行輔助化療對(duì)患者預(yù)后無(wú)明顯影響(P=0.108，表2)。

(續(xù) 表)

將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度高(P=0.001)、清掃淋巴結(jié)總數(shù)≤10個(gè)(P=0.029)、存在脈管癌栓(P=0.007)、侵犯神經(jīng)(P=0.001)和腫瘤分化程度低(P=0.029)是dCCA患者根治性PD術(shù)后OS縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(圖1，表2)。

表2 dCCA患者根治性PD術(shù)預(yù)后影響因素分析Tab.2 Analysis of prognositic factors associated with dCCA patients undergoing radical PD

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度、清掃淋巴結(jié)總數(shù)、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯和腫瘤分化程度可影響dCCA患者根治性PD術(shù)后的OS(P＜0.005)，而是否行輔助化療對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性dCCA患者根治性PD術(shù)后OS無(wú)明顯影響(P＞0.05，圖1)。

圖1 dCCA患者根治性PD術(shù)后生存曲線分析Fig.1 Survival curve of prognostic factors in dCCA patients after radical PD

3 討 論

隨著膽道外科診斷及手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，具有手術(shù)治療機(jī)會(huì)的膽管癌患者逐漸增多，且圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率與病死率有所降低。然而，膽管癌患者總體5年生存率僅為10%～20%，初始可切除的膽管癌患者不足40%[2]，且膽管癌根治性切除術(shù)后局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率仍較高。因此，探討影響膽管癌患者術(shù)后生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素以及選擇合適的手術(shù)方式和時(shí)機(jī)對(duì)改善不良預(yù)后至關(guān)重要。

目前dCCA主要以手術(shù)聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療、放射治療、介入治療、靶向治療或免疫治療等綜合措施進(jìn)行治療，而根治性PD術(shù)是治療dCCA的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。目前有學(xué)者選擇膽管局部切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃治療中遠(yuǎn)端膽管癌。Kim等[5]回顧性分析了1997－2013年單中心的96例肝外膽管癌術(shù)后患者，其中膽管局部切除(BDR)組20例、PD組76例，多因素分析顯示，PD組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者無(wú)病生存期(disease free survival，DFS)明顯長(zhǎng)于BDR組。因此，對(duì)于術(shù)前影像學(xué)資料提示可疑存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，PD應(yīng)作為外科治療的首選術(shù)式。

Ito等[6]回顧性分析了2005－2015年單中心的61例PD術(shù)后dCCA患者，其中早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移16例、延遲復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移45例；單因素分析顯示，胰腺侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管侵犯及神經(jīng)侵犯是影響dCCA預(yù)后的危險(xiǎn)因素；多因素Cox回歸分析顯示，淋巴管侵犯是影響dCCA預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Andrianello等[7]回顧性分析了單中心46例PD術(shù)后dCCA患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)dCCA患者1年、3年、5年生存率分別為88%、40%和18%，中位生存期為31個(gè)月，腫瘤分級(jí)(G分級(jí))及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與預(yù)后相關(guān)。Zhou等[8]回顧性分析了單中心124例PD術(shù)后未行輔助放療的dCCA患者，發(fā)現(xiàn)其1年、3年、5年生存率分別為82.6%、55.0%和47.2%，中位生存期為45.5個(gè)月，其中69例術(shù)后存在腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，45例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)部位多為腸系膜上動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、腹腔干、肝十二指腸韌帶等周?chē)馨徒Y(jié)，目前普遍認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響dCCA患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道采用膽道支架置入聯(lián)合γ刀治療復(fù)雜肝門(mén)部膽管癌，在一定程度上延長(zhǎng)了患者的生存期[9]。

大宗文獻(xiàn)報(bào)道，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響dCCA術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，雖然有研究報(bào)道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及陽(yáng)性淋巴結(jié)總數(shù)是影響dCCA術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素[10]，但鮮有文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后病理報(bào)告中淋巴結(jié)清掃總數(shù)對(duì)dCCA遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃總數(shù)＜10個(gè)可能為影響dCCA根治性PD術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。淋巴結(jié)清掃總數(shù)不足可能有以下原因：(1)根治性PD手術(shù)規(guī)范性不足導(dǎo)致淋巴結(jié)清掃范圍及個(gè)數(shù)不足；(2)術(shù)中可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移侵犯重要血管或與重要血管關(guān)系緊密的情況，導(dǎo)致淋巴結(jié)清掃困難；(3)研究時(shí)間跨度較長(zhǎng)，病理技術(shù)可能存在一定差異，導(dǎo)致檢出淋巴結(jié)個(gè)數(shù)不足等。隨著外科技術(shù)及病理診斷技術(shù)的提高，淋巴結(jié)清掃范圍日趨規(guī)范，術(shù)后檢出淋巴結(jié)總數(shù)可能對(duì)dCCA患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有指導(dǎo)意義，同時(shí)隨著對(duì)dCCA淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑的認(rèn)識(shí)逐步加深，有望對(duì)淋巴結(jié)分站、分組情況進(jìn)行進(jìn)一步的探討與定義。

目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，腫瘤神經(jīng)侵犯多見(jiàn)于膽道系統(tǒng)腫瘤、胰腺癌等，偶見(jiàn)于直腸癌，神經(jīng)侵犯為獨(dú)立的、特異性的腫瘤轉(zhuǎn)移途徑。目前鮮有膽管癌神經(jīng)侵犯方面的研究報(bào)道，國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為膽管癌神經(jīng)侵犯基于以下兩點(diǎn)：(1)膽道系統(tǒng)特殊的解剖學(xué)位置，其比鄰周?chē)窠?jīng)叢；(2)膽管癌神經(jīng)侵犯可能通過(guò)腫瘤細(xì)胞侵犯神經(jīng)-淋巴管途徑，且神經(jīng)侵犯距離與膽道腫瘤侵犯范圍相差較遠(yuǎn)[11]。因此，筆者認(rèn)為，未來(lái)的研究應(yīng)探討膽管癌神經(jīng)侵犯與腫瘤實(shí)際侵犯距離的差異，以期提出可能針對(duì)膽管癌手術(shù)治療中神經(jīng)-淋巴管清掃范圍的指導(dǎo)性意見(jiàn)。

目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(N a t i o n a l Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南對(duì)于dCCA輔助或新輔助治療方面尚無(wú)明確的循證醫(yī)學(xué)推薦，普遍認(rèn)可的肝外膽管癌輔助或新輔助治療方案主要為吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類(lèi)、氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療方案以及卡培他濱聯(lián)合鉑類(lèi)的化療方案[12-14]。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，PD術(shù)后存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是輔助化療甚至放化療的適應(yīng)證。本研究分析了dCCA淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性(N+)患者是否接受輔助化療與術(shù)后生存期的關(guān)系(圖1)，結(jié)果顯示，N+患者是否接受輔助化療對(duì)生存期無(wú)明顯影響，然而術(shù)后2年接受輔助化療的N+患者較未接受輔助化療的N+患者具有更多的生存獲益。因此期待下一步對(duì)于膽管癌輔助化療方面的大宗多中心回顧性或前瞻性權(quán)威研究，以及國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南的進(jìn)一步更新。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于膽管癌靶向治療及免疫治療相關(guān)的研究正在開(kāi)展，指南中尚無(wú)高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)推薦。本研究由于樣本量有限、手術(shù)涉及多名術(shù)者、輔助治療方案不統(tǒng)一、回顧性研究時(shí)間跨度較大，結(jié)果可能存在一定偏倚。

綜上所述，可切除dCCA治療方法的選擇及預(yù)后影響因素尚存在諸多不確定性。目前，由于膽管癌自身生物學(xué)特點(diǎn)及手術(shù)適應(yīng)證的把握，造成dCCA患者預(yù)后相對(duì)較差。在今后的臨床工作中，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度高、清掃淋巴結(jié)總數(shù)≤10個(gè)、存在脈管癌栓、存在神經(jīng)侵犯及腫瘤分化程度低的根治性PD術(shù)后dCCA患者，應(yīng)積極提倡輔助化療或放療、靶向治療甚至免疫治療，提倡多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作(multidisciplinary team，MDT)的綜合治療以延長(zhǎng)生存期，并應(yīng)注意避免過(guò)度醫(yī)療及治療不足等問(wèn)題，將精準(zhǔn)醫(yī)療、個(gè)體化治療的理念應(yīng)用于dCCA患者的外科治療中。