腎素分泌瘤9例臨床特征分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉蘭榮，陳康，鄭領(lǐng)濤，巴建明，谷偉軍，呂朝暉，母義明

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100853；2成武縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東菏澤 274200；3邢臺(tái)市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北邢臺(tái) 054000

腎素分泌瘤，又稱腎球旁細(xì)胞瘤或腎素瘤，是一種罕見(jiàn)的以分泌腎素為特征的腎良性腫瘤。腎素分泌瘤釋放大量腎素，刺激醛固酮分泌增加，從而引起高血壓和低血鉀的相關(guān)臨床癥狀[1]。該病于1967年由Robertson等[2]首次報(bào)道，目前國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道不足200例[1,3-4]，關(guān)于其免疫組化染色及腎素醛固酮功能試驗(yàn)在臨床診斷中的作用研究較少，現(xiàn)報(bào)告解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心診治的9例腎素分泌瘤患者的臨床特征、免疫組化染色及腎素醛固酮功能試驗(yàn)結(jié)果及其診斷價(jià)值，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診治水平。

1 病例資料

1.1 研究對(duì)象 收集2010年1月－2020年2月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心診斷為腎素分泌瘤的9例患者的一般臨床資料、診斷方法、手術(shù)方式、術(shù)后病理、免疫組化染色結(jié)果及隨訪資料進(jìn)行回顧性分析。本研究獲解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[院科字(2020-46)號(hào)]。

1.2 腎素-醛固酮臥、立位試驗(yàn) 檢測(cè)流程見(jiàn)文獻(xiàn)[5]。所有患者于檢查前保持正常鈉鹽飲食，停用醛固酮受體拮抗劑、保鉀利尿劑、排鉀利尿劑及甘草提煉物4周，停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑及非甾體類抗炎藥至少2周，若血壓難以控制，可使用α受體阻滯劑及非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑控制血壓。低血鉀患者需補(bǔ)鉀至正常后再行檢查。受試者平臥位休息8 h以上，清晨8:00臥位釆血測(cè)腎素、醛固酮水平，保持立位走動(dòng)4 h，再次釆血測(cè)腎素、醛固酮水平(試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所)。

1.3 病理和免疫組化染色 由解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心病理科完成[6]。所有標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，常規(guī)HE染色后于光鏡下觀察，每例患者均選取一塊具代表性的組織進(jìn)行免疫組化染色。免疫組化染色采用SP法，高溫高壓抗原修復(fù)，DAB顯色，檢測(cè)腎素、波形蛋白、CD34、肌動(dòng)蛋白(Actin)、角蛋白(CK)、突觸素(Syn)、核蛋白(Ki-67)、S-100、平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)、嗜鉻素A(CgA)在腫瘤組織中的表達(dá)情況。所用抗體均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.4 基本特征

1.4.1 一般臨床特征 9例中男6例，女3例，年齡14～30歲(平均22.6歲)。腫瘤均為單側(cè)單發(fā)，位于右腎5例，左腎4例。9例入院時(shí)均表現(xiàn)為重度高血壓，一般抗高血壓藥物治療效果不佳，4例伴頭痛癥狀，3例伴夜尿增多(最多達(dá)7～8次/夜)，2例出現(xiàn)頭暈和惡心嘔吐，2例出現(xiàn)視力下降癥狀。3例(例1、6、8)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，例1妊娠期間出現(xiàn)胎死宮內(nèi)，例6因高血壓導(dǎo)致腦出血，例8出現(xiàn)高血壓性視盤水腫。9例高血壓病程0.5～84.0個(gè)月，中位病程12個(gè)月，收縮壓范圍180～240 mmHg，舒張壓范圍110～150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，使用1～4種降壓藥(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，β受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑，特拉唑嗪或螺內(nèi)酯等其他藥物)后，血壓控制范圍為收縮壓120～240 mmHg，舒張壓70～160 mmHg。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，9例患者血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、兒茶酚胺和皮質(zhì)醇節(jié)律未見(jiàn)明顯異常，低血鉀7例(77.8%)，最低血鉀水平1.90～3.07 mmol/L(參考范圍3.50～5.50 mmol/L)，伴24 h尿鉀增多，2例血鉀水平正常。9例24 h尿醛固酮水平為9.40～86.30(31.93±24.03) μg/24 h(參考范圍1.19～28.10 μg/24 h)。臨床資料詳見(jiàn)表1。

表1 9例腎素分泌瘤患者的基本臨床資料Tab.1 Baseline clinical data of 9 patients with renin secreting tumor

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 對(duì)9例患者行臥立位試驗(yàn)[5]，患者8和患者9采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血漿直接腎素濃度(direct renin concentration，DRC)和血漿醛固酮濃度(plasma aldosterone concentration，PAC)?；颊?結(jié)果顯示臥位DRC＞500.0 μU/ml，立位DRC＞500.0 μU/ml(參考范圍：臥位DRC 2.8～39.9 μU/ml，立位DRC 4.4～46.1 μU/ml)；臥位PAC 590.0 pmol/L，立位PAC 1764.5 pmol/L(參考范圍：臥位PAC 83.1～653.7 pmol/L，立位PAC 83.1～977.8 pmol/L，1 ng/dl=27.7 pmol/L)。患者9臥位DRC＞500.0 μU/ml，臥位PAC 440.4 pmol/L?；颊?～7采用放射免疫法測(cè)定血漿腎素活性(plasma renin activity，PRA)及血漿PAC，患者臥位PRA水平為3.4～12.0(8.67±3.07) μg/(L·h)，均明顯高于正常范圍上限，立位后PRA水平[(11.03±3.92) μg/(L·h)]進(jìn)一步升高[參考范圍：臥位PRA＜0.79 μg/(L·h)，立位PRA為0.93～6.56 μg/(L·h)，1 μU/ml=8.2 μg/(L·h)]；臥位PAC水平為386.2～925.2(559.44±193.17) pmol/L，立位PAC水平為515.4～973.1(710.94±172.54) pmol/L(參考范圍：臥位PAC 163.4～481.9 pmol/L，立位PAC 180.1～819.9 pmol/L)，均高于正常參考區(qū)間中位數(shù)(表2)。檢查結(jié)果顯示所有患者血漿腎素水平均明顯高于正常，PAC水平高于正常參考區(qū)間中位數(shù)，提示患者患有繼發(fā)性醛固酮增多癥的可能大。

表2 9例腎素分泌瘤患者的腎素-醛固酮臥、立位試驗(yàn)檢查結(jié)果Tab.2 Renin and aldosterone examinations in both supine and upright positions of 9 patients with renin secreting tumor

1.4.3 影像學(xué)檢查 9例均行腎血管超聲檢查，排除腎動(dòng)脈狹窄。9例行腎臟B超檢查，其中7例提示腎臟占位病變(5例為中等或偏高回聲影，形態(tài)較規(guī)則，邊界較清楚；2例為低回聲影，形態(tài)欠規(guī)則)，另2例腎B超檢查未發(fā)現(xiàn)占位病變。9例均行腎臟CT平掃+增強(qiáng)掃描檢查，8例提示腎臟占位病變(6例表現(xiàn)為實(shí)性團(tuán)塊，多呈低或等密度，邊界清晰；1例呈低密度團(tuán)塊，邊界不清；1例表現(xiàn)為高密度團(tuán)塊，邊界清晰，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)延遲強(qiáng)化)，1例未發(fā)現(xiàn)占位病變。對(duì)于腎臟CT檢查未發(fā)現(xiàn)病變及呈非典型征象的4例患者進(jìn)行腎臟MRI檢查，均發(fā)現(xiàn)腎臟占位病變，T1加權(quán)像呈等強(qiáng)度信號(hào)，T2加權(quán)像呈低強(qiáng)度信號(hào)，增強(qiáng)掃描顯示皮質(zhì)期未見(jiàn)明顯強(qiáng)化(圖1)。3例行分側(cè)腎靜脈采血檢查，結(jié)果顯示1例患側(cè)腎靜脈腎素水平明顯高于對(duì)側(cè)腎靜脈(兩側(cè)腎靜脈腎素比值＞1.5)。

圖1 腎素分泌瘤患者腎臟MRI表現(xiàn)Fig.1 Kidney MRI of the patients with renin secreting tumor

1.5 手術(shù)、病理及免疫組化染色 9例血壓、血鉀穩(wěn)定后均給予腹腔鏡下保留腎單位腎部分切除術(shù)，手術(shù)順利，無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后腫物病理報(bào)告均為腎球旁細(xì)胞瘤(圖2)，腫瘤均為單側(cè)、單發(fā)，位于腎實(shí)質(zhì)內(nèi)，呈圓形或類圓形，腫瘤切面呈灰黃色或灰白色，實(shí)性，質(zhì)地軟或中等，腫瘤直徑范圍1.0～4.5 cm，8例包膜完整，1例侵犯腎盂及腎被膜。9例腫瘤免疫組化染色(采用SP法染色)結(jié)果均檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞腎素、CD34和波形蛋白的免疫反應(yīng)性，6/6例Syn陽(yáng)性，5/5例SMA陽(yáng)性，2/8例CK陽(yáng)性，2/4例Actin陽(yáng)性，9/9例S-100和CgA陰性，CD117在3例檢測(cè)患者中均呈陰性，Ki-67免疫組化染色陽(yáng)性指數(shù)為1.0%～15.0%。

圖2 腎素分泌瘤患者腎標(biāo)本病理和免疫組化染色結(jié)果Fig.2 Pathology and immunohistochemical staining of the patients with renin secreting tumor

1.6 隨訪 截止到2020年2月，隨訪時(shí)間為4～116個(gè)月。9例血鉀水平均恢復(fù)正常；8例術(shù)后血壓恢復(fù)正常，另1例患者血壓明顯改善，服用單一藥物(硝苯地平緩釋片)血壓可控制在正常范圍；術(shù)后所有患者復(fù)查血漿腎素和醛固酮水平均恢復(fù)至正常范圍(表2)。術(shù)后隨訪均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況。患者1術(shù)后2年再次妊娠并順利生下一名男嬰，母親和嬰兒均健康。

2 文獻(xiàn)檢索與復(fù)習(xí)

通過(guò)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，采用關(guān)鍵詞中文“腎球旁細(xì)胞瘤”“腎素瘤”和英文“juxtaglomerular cell tumor”“reninoma”進(jìn)行檢索。自2001－2020年報(bào)道關(guān)于我國(guó)腎球旁細(xì)胞瘤的文獻(xiàn)共44篇，多為個(gè)案及短篇報(bào)道，英文短篇報(bào)道6篇，總病例數(shù)共142例。對(duì)納入文獻(xiàn)的臨床資料特征、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查、術(shù)后組織病理學(xué)檢查及隨訪情況等分析如下。

2.1 臨床資料特征 1 4 2 例中男5 7 例，女8 5例，大部分患者年齡為18～40歲，5例＜18歲(年齡9～16歲)，2例老年患者年齡分別為70歲和72歲。所有患者首發(fā)癥狀均為高血壓，收縮壓范圍140～240 mmHg，舒張壓范圍70～170 mmHg。靶器官損害評(píng)估方面的文獻(xiàn)報(bào)道較少，6例有眼底動(dòng)脈硬化表現(xiàn)，4例尿蛋白陽(yáng)性，1例高血壓危象伴可逆性后部腦病綜合征，35例出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、頭暈及惡心嘔吐癥狀，1例出現(xiàn)腦出血，2例出現(xiàn)妊娠重度子癇。

2.2 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查 (1)87例(61.3%)存在低鉀血癥；(2)110例檢查了血腎素、醛固酮水平，93例腎素與醛固酮水平增高，占檢測(cè)患者的84.5%；(3)142例中，15例(10.6%)進(jìn)行了分側(cè)腎靜脈取血PRA測(cè)定，其中4例陽(yáng)性；(4)24例行腎MRI檢查，結(jié)果顯示腎臟實(shí)性占位，邊界清楚，部分呈等T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，強(qiáng)化后見(jiàn)病變不均勻增強(qiáng)；(5)幾乎所有患者行CT檢查，CT平掃結(jié)果顯示為單發(fā)、類圓形占位，位于腎皮質(zhì)區(qū)，部分邊緣不清，CT值與正常腎實(shí)質(zhì)相近，部分病例增強(qiáng)后CT值輕中度強(qiáng)化。

2.3 術(shù)后組織病理學(xué)檢查和隨訪情況 患者均行腎切除術(shù)或保留腎單位的腫瘤切除術(shù)。其中僅1例病理組織學(xué)檢查考慮為具有惡性潛能的腎素分泌瘤，其余均為良性腫瘤。所有患者術(shù)后隨訪未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況。

3 討 論

腎素分泌瘤多為腎良性腫瘤，常見(jiàn)于青年人，平均年齡為24.5歲[7]，典型的臨床表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、高腎素、高醛固酮血癥。本研究中9例腎素分泌瘤患者平均診斷年齡為22.6(10～30)歲，與Faucon等[8]的結(jié)果相仿。Dong等[7]根據(jù)患者臨床表現(xiàn)將腎素分泌瘤分為3種類型：典型(血壓高、血鉀低，最常見(jiàn))、非典型(血壓高、血鉀水平正常)和無(wú)功能型(血壓、血鉀水平均正常，病理確診)。按該分類本研究中7例為典型腎素分泌瘤，2例為非典型腎素分泌瘤。

腎素分泌瘤作為一種以分泌腎素為特征的良性腫瘤，血腎素水平升高并出現(xiàn)繼發(fā)性高醛固酮血癥，首先需排除繼發(fā)性腎素分泌增多的疾病，包括導(dǎo)致全身有效血容量減少的疾病(如肝、腎、心臟疾病，失鹽性腎病，腎小管性酸中毒等)和引起腎臟局部灌注壓降低的疾病(如腎動(dòng)脈狹窄、惡性高血壓、慢性腎臟疾病)等。本研究中患者肝腎功能正常，超聲或CT檢查未發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈狹窄、心臟疾病等，因而排除了繼發(fā)性腎素分泌增多的疾病，考慮為原發(fā)性腎素分泌增多，再結(jié)合影像學(xué)檢查，排除分泌腎素的腎外其他腫瘤如Wilms瘤等，最終考慮腎素分泌瘤的可能性大。

此外，腎素分泌瘤作為一種罕見(jiàn)的繼發(fā)性高血壓的病因，應(yīng)與其他引起繼發(fā)性高血壓的疾病如原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)[9-10]相鑒別。PA占難治性高血壓的20%[11-12]，影像學(xué)檢查和臥立位試驗(yàn)在鑒別診斷中具有重要作用。腎素分泌瘤與PA的主要區(qū)別在于腎素水平[4,9]，腎素分泌瘤患者無(wú)論臥位還是立位，腎素水平通常升高，而PA患者的腎素水平降低[9]。

影像學(xué)檢查可協(xié)助術(shù)前定位。9例患者均行腎臟B超檢查，漏診2例，可能是由于其空間分辨率有限所致。有研究表明，腎素分泌瘤大多可以通過(guò)腎臟CT檢查確定，對(duì)于CT檢查誤認(rèn)為囊腫或小腫瘤者，腎臟MRI檢查能更好地鑒別[8]。本研究9例患者行腎臟CT檢查，其中1例未發(fā)現(xiàn)病變，進(jìn)一步行腎臟MRI檢查后發(fā)現(xiàn)腫瘤，因此，對(duì)于較小的腫瘤腎臟MRI檢查優(yōu)于CT。有研究主張一旦在影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)病變，應(yīng)使用分側(cè)腎靜脈取血證實(shí)腎素分泌瘤的診斷[13]，也有研究認(rèn)為該檢查陽(yáng)性率不高，且操作復(fù)雜，不推薦使用[4]。本研究也證實(shí)，3例患者腎靜脈取樣僅1例陽(yáng)性，提示該檢查陽(yáng)性率不高。

腎素分泌瘤的初步診斷依賴于患者高血壓、低血鉀的臨床特征，腎素和醛固酮水平及影像學(xué)檢查結(jié)果，最終診斷則取決于病理檢查。本組患者的組織學(xué)和電鏡特征與既往報(bào)道一致，腎素、CD34和波形蛋白均為腎素分泌瘤的陽(yáng)性標(biāo)志物[3-4,9]。此外，6例檢測(cè)了Syn，均為陽(yáng)性，提示腎素分泌瘤具有神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，CgA檢測(cè)為陰性，提示CgA可能不是腎素分泌瘤的生物標(biāo)志物。

K i-6 7 作為細(xì)胞增殖的標(biāo)記物，在腎素分泌瘤中的研究較少，本研究中Ki-67陽(yáng)性指數(shù)為3%～15%，而Wang等[3]發(fā)現(xiàn)Ki-67指數(shù)多＜2%，個(gè)別可能高達(dá)10%，與本研究結(jié)果明顯不同。通常腎素分泌瘤被認(rèn)為是一種良性腫瘤，但也有關(guān)于腫瘤復(fù)發(fā)、血管侵犯和轉(zhuǎn)移的報(bào)道[14-16]。本研究對(duì)患者隨訪4～116個(gè)月未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)病例，但對(duì)于相對(duì)較大(直徑＞5 cm)及Ki-67指數(shù)較高者，建議長(zhǎng)期隨訪。

腎素分泌瘤治療上首選外科手術(shù)切除，腹腔鏡下保留腎單位的腎部分切除術(shù)是一種可行且有效的治療方法，可最大限度保留患者的腎功能，并可治愈高血壓[4,9]。術(shù)前應(yīng)考慮患者血壓和血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑是控制血壓的最佳藥物[10]，但應(yīng)強(qiáng)調(diào)起始低劑量用藥并密切監(jiān)測(cè)患者血壓。本研究患者均行腹腔鏡下保留腎單位的腎部分切除術(shù)，術(shù)前給予腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑降壓及補(bǔ)鉀對(duì)癥處理，術(shù)中9例患者血壓未出現(xiàn)明顯波動(dòng)，與既往報(bào)道一致[17]。有研究報(bào)道，約10%的患者在腎切除術(shù)后仍存在高血壓[18-19]。本研究中9例患者術(shù)后血鉀、腎素、醛固酮水平均恢復(fù)正常，8例血壓恢復(fù)正常，1例口服1種降壓藥物即可使血壓控制在正常范圍，考慮可能的原因?yàn)榛颊吒哐獕翰〕梯^長(zhǎng)，動(dòng)脈血管已發(fā)生了硬化。

綜上所述，腎素分泌瘤多為腎良性腫瘤，當(dāng)青年患者出現(xiàn)高血壓、低血鉀、高腎素和醛固酮水平的臨床特征時(shí)，應(yīng)考慮到腎素分泌瘤的可能。患者的臨床特征，腎素、醛固酮水平及影像學(xué)檢查可協(xié)助腎素分泌瘤術(shù)前診斷，確診依賴于病理診斷；腫瘤對(duì)腎素、CD34、波形蛋白、SMA、Syn的免疫反應(yīng)性可協(xié)助其病理診斷；該病可手術(shù)治療，一般預(yù)后良好。但本研究為回顧性研究，患者僅9例，由于客觀條件的限制，未對(duì)患者的染色體和基因進(jìn)行分析研究。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)腎素分泌瘤的發(fā)生與4、10號(hào)染色體上部分促癌基因的過(guò)表達(dá)或9、11號(hào)染色體上部分抑癌基因缺失有關(guān)[20-21]。因此，腎素分泌瘤的發(fā)病機(jī)制仍有待通過(guò)大樣本的染色體和基因研究進(jìn)行探討。