76例巨大侵襲性垂體腺瘤患者預(yù)后不良的影響因素分析

覃 凡

（綿陽市中心醫(yī)院，四川 綿陽 621000）

垂體腺瘤是指起源于垂體前葉腺垂體細(xì)胞的良性腫瘤。巨大侵襲性垂體腺瘤的直徑超過40 mm，其侵襲性較高，且存在不規(guī)則分葉狀延伸，導(dǎo)致通過手術(shù)難以將腫瘤全部切除，患者術(shù)后病情的復(fù)發(fā)率較高[1]。近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)鼻蝶竇手術(shù)進(jìn)一步優(yōu)化，術(shù)野拓寬、盲區(qū)降低，且器械移動(dòng)的靈活性提高，使得巨大侵襲性垂體腺瘤的完整切除率提高，有利于改善患者的預(yù)后?？紤]到以往諸多研究多是基于經(jīng)蝶竇手術(shù)探究侵襲性垂體腺瘤的手術(shù)切除效果及患者預(yù)后不良的影響因素，有一定的局限性，且結(jié)論尚存在一定差異。為對(duì)巨大侵襲性垂體腺瘤患者的預(yù)后評(píng)估進(jìn)行科學(xué)、有效的指導(dǎo)，本文對(duì)此病患者預(yù)后不良的影響因素展開研究?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)2016 年4 月至2019 年4 月我院神經(jīng)外科收治的76 例巨大侵襲性垂體腺瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合《中國(guó)難治性垂體腺瘤診治專家共識(shí)（2019）》中關(guān)于垂體腺瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；經(jīng)MRI 等影像學(xué)檢查顯示腫瘤直徑≥40 mm，且于圍手術(shù)期發(fā)現(xiàn)腫瘤呈侵襲性生長(zhǎng)；垂體瘤Knosp 分級(jí)為Ⅲ～Ⅴ級(jí)；具有進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇手術(shù)或開顱手術(shù)的指征；自愿參與本研究，并簽署了知情同意書。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：存在重度凝血功能障礙；合并有其他惡性腫瘤；臨床資料不全；術(shù)后未接受垂體功能檢查或影像學(xué)檢查。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核及批準(zhǔn)。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)76 例患者術(shù)后隨訪及復(fù)查的結(jié)果對(duì)其進(jìn)行分組，若其術(shù)后視力異常、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、頭痛等癥狀再次出現(xiàn)或加重，血漿激素水平異常升高及經(jīng)垂體MRI 檢查提示腫瘤重新出現(xiàn)或殘留腫瘤體積增大，則判定其術(shù)后病情復(fù)發(fā)，將其歸于預(yù)后不良組，反之則將患者歸于預(yù)后良好組。

1.3 方法

收集兩組患者的臨床資料、腫瘤病理及影像學(xué)特征、手術(shù)相關(guān)指標(biāo)及術(shù)后情況。其中，臨床資料包括患者的性別、年齡等；腫瘤病理及影像學(xué)特征包括腫瘤類型〔無功能腺瘤、催乳素（PRL）腺瘤、生長(zhǎng)激素（GH）腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）腺瘤、促甲狀腺激素（TSH）腺瘤、混合腺瘤〕、腫瘤大小、腫瘤質(zhì)地〔較韌（術(shù)前經(jīng)MRI 檢查顯示T2W1瘤體/ 白質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度的比值≤2.0，術(shù)中用吸引器及刮匙均難以吸除/ 刮除腫瘤，用取瘤鑷取瘤時(shí)有牽拉感，需采用雙極電凝進(jìn)行銳性分割）、較軟（術(shù)前經(jīng)MRI 檢查顯示T2W1瘤體/ 白質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度的比值＞2.0，術(shù)中用吸引器可較好吸除腫瘤，且用刮匙亦可較好將其刮除）〕、垂體瘤Knosp 分級(jí)、腫瘤侵襲程度（海綿竇侵入、鞍上突入、頸內(nèi)動(dòng)脈包繞）、有無Ki-67 表達(dá)（經(jīng)免疫組化法測(cè)定，臨界值為3%）、病理核分裂象（按有、無劃分）；手術(shù)相關(guān)指標(biāo)包括手術(shù)方式（神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶竇手術(shù)或開顱手術(shù)）、手術(shù)切除程度〔術(shù)前經(jīng)MRI 檢查測(cè)算矢狀面水平長(zhǎng)度a、垂直長(zhǎng)度b 及前后最大長(zhǎng)度c，參照公式[3]Volume（體積）=4/3π×a×b×c/2 計(jì)算腫瘤體積，并于術(shù)后3 個(gè)月復(fù)查垂體MRI，若無腫瘤殘留，計(jì)全部切除，若腫瘤殘留＜10%Volume，計(jì)次全切除，若腫瘤殘留10% ～40%Volume，計(jì)部分切除〕 ；術(shù)后情況包括有無術(shù)后輔助治療（主要采用伽馬刀、溴隱亭等治療）、術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥（主要為腦脊液漏、尿崩、血腫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等）的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 22.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用% 表示，用χ2 檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料（本研究中所用計(jì)量資料均符合正態(tài)分布）用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)；對(duì)相關(guān)影響因素進(jìn)行單因素分析，對(duì)其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后隨訪結(jié)果

術(shù)后對(duì)76 例患者均進(jìn)行實(shí)時(shí)隨訪，隨訪的時(shí)間為9 ～62 個(gè)月，中位時(shí)間為28 個(gè)月。術(shù)后隨訪期間經(jīng)癥狀觀察、血漿激素檢測(cè)及垂體MRI 檢查腫瘤殘留的情況，發(fā)現(xiàn)其中有24 例患者病情復(fù)發(fā)，其預(yù)后不良的發(fā)生率為31.58%。76 例患者術(shù)后的平均無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為（36.92±5.12）個(gè)月，其中術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的患者有15 例（腦脊液漏患者7 例、尿崩患者3 例、血腫患者4 例、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者1 例）。腦脊液漏患者行腰大池引流術(shù)后恢復(fù)良好，尿崩患者經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，血腫患者經(jīng)保守治療后恢復(fù)良好，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者經(jīng)抗感染治療并輔以對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)。

2.2 兩組患者臨床資料、腫瘤病理及影像學(xué)特征、手術(shù)相關(guān)指標(biāo)及術(shù)后情況的單因素分析

兩組患者的性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤大小、術(shù)式、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的腫瘤質(zhì)地、垂體瘤Knosp 分級(jí)、腫瘤侵襲情況、Ki-67 表達(dá)、病理核分裂象、手術(shù)切除程度及術(shù)后輔助治療相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料、腫瘤病理及影像學(xué)特征、手術(shù)相關(guān)指標(biāo)及術(shù)后情況的單因素分析

2.3 巨大侵襲性垂體腺瘤患者預(yù)后不良影響因素的多因素Logistic 回歸分析

以巨大侵襲性垂體腺瘤患者預(yù)后不良為因變量，納入單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)作自變量（包括腫瘤質(zhì)地、垂體瘤Knosp 分級(jí)、腫瘤海綿竇侵入、腫瘤鞍上突入、腫瘤頸內(nèi)動(dòng)脈包繞、Ki-67 表達(dá)、病理核分裂象、手術(shù)切除程度、術(shù)后輔助治療），對(duì)變量進(jìn)行賦值后納入多因素Logistic 回歸分析模型中進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，腫瘤頸內(nèi)動(dòng)脈包繞、有Ki-67 表達(dá)、有病理核分裂象、手術(shù)切除程度為部分切除及術(shù)后無輔助治療是導(dǎo)致巨大侵襲性垂體腺瘤患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。變量賦值見表2、多因素Logistic 回歸分析見表3。

表2 變量賦值表

表3 多因素Logistic 回歸分析

3 討論

通常情況下，占顱內(nèi)腫瘤10% ～15% 的鞍區(qū)常見的垂體腺瘤為良性腫瘤，但仍有近25% ～55% 的 垂 體 腺 瘤 具 有 侵 襲 性[4]。2017 版世界衛(wèi)生組織（WHO）垂體腺瘤分類指出，侵襲性垂體腺瘤是患者預(yù)后重要的影響因素，此類腫瘤可突破包膜生長(zhǎng)，并對(duì)鄰近的海綿竇、周圍神經(jīng)及血管造成侵犯[5]。垂體腺瘤的瘤體越大其侵襲性越強(qiáng)。及時(shí)發(fā)現(xiàn)巨大侵襲性垂體腺瘤患者預(yù)后不良的影響因素有助于臨床醫(yī)師及時(shí)采取相應(yīng)的措施，進(jìn)而可改善患者的預(yù)后。本研究的結(jié)果顯示，性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤大小、術(shù)式、術(shù)后并發(fā)癥與巨大侵襲性垂體腺瘤患者的預(yù)后無顯著關(guān)系。Hara[6]經(jīng)多元統(tǒng)計(jì)分析表明，垂體腺瘤患者的年齡、性別、腫瘤大小及浸潤(rùn)程度與其預(yù)后不良無關(guān)。本文亦證實(shí)上述觀點(diǎn)。本研究經(jīng)單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致巨大侵襲性垂體腺瘤患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有腫瘤頸內(nèi)動(dòng)脈包繞、有Ki-67 表達(dá)、有病理核分裂象、手術(shù)切除程度為部分切除及術(shù)后無輔助治療?，F(xiàn)逐一進(jìn)行分析：1）頸內(nèi)動(dòng)脈包繞。海綿竇侵襲是巨大侵襲性垂體腺瘤患者最為嚴(yán)重的影像特征，其垂體瘤Knosp 分級(jí)多為Ⅳ～Ⅴ級(jí)。因頸內(nèi)動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，海綿竇內(nèi)側(cè)壁廣泛分布有神經(jīng)、血管等，因而手術(shù)過程中顯露、切除腫瘤困難，導(dǎo)致手術(shù)效果不佳，進(jìn)而可影響患者的預(yù)后。2）有Ki-67 表達(dá)及病理核分裂象。位于第10 號(hào)染色體上的Ki-67 于細(xì)胞有絲分裂期表達(dá)活躍，除G0期無表達(dá)外，于G1期、S 期、G2期、M 期均有表達(dá)，且與腦干膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤患者的預(yù)后呈顯著相關(guān)。屬于異型性表現(xiàn)的病理核分裂象常見于惡性腫瘤中，良性腫瘤中較為少見[7]，可用于對(duì)增殖性及侵襲性腺瘤進(jìn)行識(shí)別，能較好地反映術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的情況。3）手術(shù)切除程度為部分切除。周霞等[8]研究顯示，隨著垂體瘤Knosp 分級(jí)的提高，垂體腺瘤患者腫瘤的全切除率由90.91% 下降至0%。本研究中預(yù)后不良組患者腫瘤的全切除率為0%，次全切除率為29.17%，部分切除率為70.83%。這與上述研究結(jié)果相一致。術(shù)后腫瘤殘留及復(fù)發(fā)是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要因素，本研究經(jīng)多因素分析亦證實(shí)手術(shù)切除程度在各影響因素中居于首位，OR值達(dá)4.943。因而，手術(shù)過程中使術(shù)區(qū)充分顯露，有效識(shí)別并徹底清除腫瘤組織有助于改善患者的預(yù)后[9]。4）術(shù)后無輔助治療。因侵襲性垂體腺瘤于蝶鞍內(nèi)外生長(zhǎng)不規(guī)則，手術(shù)無法完全切除病灶，術(shù)后多有腫瘤組織殘留，故于術(shù)后進(jìn)行輔助治療十分必要。術(shù)后進(jìn)行輔助治療可有效殺傷殘留的腫瘤組織，控制腫瘤體積的增長(zhǎng)，穩(wěn)定患者體內(nèi)激素的水平，進(jìn)而可降低其病情的復(fù)發(fā)率[10]。而術(shù)后不對(duì)患者進(jìn)行輔助治療則可能導(dǎo)致其病情復(fù)發(fā)，影響其預(yù)后。但本文屬于回顧性研究，且納入對(duì)象為無功能性垂體腫瘤患者及功能性垂體腫瘤患者，兩種垂體腫瘤的病理特征有一定差異，故研究結(jié)果的準(zhǔn)確性可能存在一定不足。

綜上所述，腫瘤頸內(nèi)動(dòng)脈包繞、有Ki-67 表達(dá)及病理核分裂象等病理及影像學(xué)特征可造成巨大侵襲性垂體腺瘤患者預(yù)后不良，且個(gè)體化采取開顱手術(shù)或神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇手術(shù)后，手術(shù)切除程度為部分切除及術(shù)后無輔助治療亦可對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生影響。