中藥聯(lián)合硫酸羥氯喹治療干燥綜合征療效和安全性的Meta 分析

黃淑霞，曹天雨，肖戰(zhàn)說(shuō)，殷海波

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029）

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種慢性炎癥性自身免疫病，以侵犯外分泌腺體、淋巴細(xì)胞增殖為特點(diǎn)，被認(rèn)為是僅次于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的第二大常見(jiàn)風(fēng)濕免疫性疾病。其發(fā)病機(jī)制不明確，目前主要傾向與遺傳、免疫失調(diào)、感染、環(huán)境因素等相關(guān)［1］。臨床主要表現(xiàn)為干燥性角膜炎（眼干）、口腔干燥癥（口干），還可出現(xiàn)肌肉骨骼、血液、消化等系統(tǒng)損害［2］。該病好發(fā)于30～60 歲，女性多見(jiàn)，我國(guó)的患病率約為0.33%～0.77%。目前西醫(yī)治療方法主要包括局部對(duì)癥治療，系統(tǒng)受累則使用激素、免疫抑制劑或生物制劑，硫酸羥氯喹（hydroxychloroquine sulfate，HCQ）為干燥綜合征合并系統(tǒng)受累時(shí)常用的免疫抑制劑，能夠改善患者癥狀以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但是長(zhǎng)期使用可有眼部損害［3］。

中醫(yī)藥對(duì)于干燥綜合征有著獨(dú)特的見(jiàn)解與治療方法，古中醫(yī)學(xué)上無(wú)與干燥綜合征相似疾病記載，現(xiàn)代由路志正教授率先創(chuàng)立了“燥痹”病名，中醫(yī)認(rèn)為該病的基本病機(jī)為虛、瘀、燥、痹［4］。相關(guān)循證研究顯示中藥治療干燥綜合征在改善患者癥狀具有更明顯的優(yōu)勢(shì)，而在改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面仍有不足［5］。近年來(lái)越來(lái)越多研究報(bào)道中藥聯(lián)合HCQ治療SS 的有效性，本研究旨在通過(guò)Meta 分析對(duì)中藥聯(lián)合HCQ 治療SS 進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，以期臨床上更好的指導(dǎo)SS 的治療。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；無(wú)論是否使用盲法；語(yǔ)言限制為中、英文。

1.1.2 研究對(duì)象 干燥綜合征患者，其診斷符合2002 年干燥綜合征國(guó)際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)或2016 年ACR/EULAR 干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)等國(guó)際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組：?jiǎn)斡昧蛩崃u氯喹或配合基礎(chǔ)治療；治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療（其中中藥限定為中藥復(fù)方湯劑、顆粒、中成藥、注射液等制劑，不包括中藥提取物制劑如白芍總苷制劑、雷公藤多苷片等）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 至少包含以下結(jié)局指標(biāo)其一項(xiàng)：總有效率（療效判定參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制訂的標(biāo)準(zhǔn)）、不良反應(yīng)率、唾液流率、吸墨試驗(yàn)（Schirmer 試驗(yàn)）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、自身對(duì)照試驗(yàn)；（2）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)明顯缺陷，診斷及療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不明確、治療組僅用中藥或?qū)φ战M包含針灸等中醫(yī)療法、使用其他西藥治療如甲氨蝶呤、激素等；（3）會(huì)議摘要等無(wú)法獲取全文或數(shù)據(jù)不完整；（4）重復(fù)發(fā)表的研究，保留報(bào)告最全面的一篇文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索以下5 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)：知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of Science 數(shù) 據(jù) 庫(kù) 和The Cochrane Library 數(shù) 據(jù)庫(kù)（建庫(kù)至2020 年10 月份）。中文檢索詞包括：“干燥綜合征”、“自身免疫性外分泌腺體上皮細(xì)胞炎”、“ 中 藥”、“ 隨 機(jī) 對(duì) 照”等；英 文 檢 索 詞 包 括：“Sj?gren's syndrome”、“SS”、“autoimmune exocrine gland disease”、“traditional chinese medicine”、“randomized controlled trial”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧，則討論解決或邀第3 名研究人員討論。資料提取信息包括：（1）納入文獻(xiàn)的基本信息：包括作者、發(fā)表年份、研究場(chǎng)所等；（2）研究對(duì)象基線特征；（3）干預(yù)措施的具體方案及療程；（4）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵信息；（5）關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)主要數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2 名研究員各自依據(jù)Cochrane 手冊(cè)中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的RCT 從以下內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)：（1）隨機(jī)方法；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）選擇性報(bào)告；（6）其他偏倚。雙方核對(duì)后整合評(píng)價(jià)結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料：總有效率、不良反應(yīng)率采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)指標(biāo)，若不良反應(yīng)率為0，則無(wú)法計(jì)算RR值，改用相對(duì)危險(xiǎn)差（RD）。計(jì)量資料：唾液流率、濾紙?jiān)囼?yàn)、CRP、ESR、IgG 指標(biāo)為連續(xù)型變量，故采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）以及95% 可信區(qū)間表示。對(duì)所納入的RCT 進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%且P≥0.10 時(shí)，表明異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型分析；若I2＞50%或P＜0.10 時(shí)，說(shuō)明各研究間存在較高統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，排除臨床及方法學(xué)異質(zhì)性來(lái)源后，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，或進(jìn)行亞組分析、敏感分析以降低研究間的異質(zhì)性。制作漏斗圖分析所納入研究是否存在發(fā)表偏倚的可能。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

經(jīng)各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得文獻(xiàn)1 708 篇，經(jīng)過(guò)篩選最終納入19 個(gè)RCT 研究［6-24］，涉及1 185 例患者，其中治療組617 例，對(duì)照組568 例，文獻(xiàn)篩選詳細(xì)流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果顯示：8 個(gè)RCT［3-9］使用了隨機(jī)數(shù)字表法、1 個(gè)RCT［10］采用矩形分布函數(shù)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字再按照入組次序排序、1 個(gè)RCT［11］使用SPSS19.0 進(jìn)行隨機(jī)分配、剩余8 個(gè)研究［12-19］未提及具體隨機(jī)方法；1 個(gè)研究［11］報(bào) 告 了 分 配 隱 藏；1 個(gè) 研 究［11］報(bào) 告 了 盲 法；1 個(gè) 研究［18］脫落3 例患者；所有研究是否選擇性報(bào)告結(jié)果及是否有其他偏倚來(lái)源不清楚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2 及圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literatures

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Risk of bias assessment results of included studies

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖Fig 2 Risk of bias assessment of included literature

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 對(duì)總有效率的療效評(píng)價(jià) 共有14 個(gè)研究［7-9，11-13，16-18，20-24］報(bào)道總有效率，包括900 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=20%，P=0.23。使用固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果表明，兩組間的總有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.34，95%CI（1.24，1.44），P＜0.000 01］。見(jiàn)圖3。

2.3.2 對(duì)唾液流率的療效評(píng)價(jià) 共有8 個(gè)研究［9，10，13，14，20，21，23，24］報(bào) 道 唾 液 流 率。因 組 間 測(cè) 量 唾 液流率方法不一致，部分采用非刺激性唾液流量測(cè)定法，部分采用刺激性唾液流量測(cè)定法，故使用SMD分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.79），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組間的唾液流率改善差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=0.66，95%CI（0.47，0.85），P＜0.000 01］。見(jiàn)圖4。

圖4 中藥聯(lián)合HCQ 與單用HCQ 對(duì)唾液流率改善作用的比較Fig 4 Comparison of improvement of salivary flow rate between traditional Chinese medicine combined with HCQ and single use of HCQ

2.3.3 對(duì)Schirmer 試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià) 共有8 個(gè)研究［6，9，10，16，20，21，23，24］報(bào) 道Schirmer 試 驗(yàn)，涉 及476 例 患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示存在異質(zhì)性（I2=97%，P＜0.000 01），進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除任何一項(xiàng)研究未能明顯減少研究間異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組間的Schirmer 試驗(yàn)改善差異 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［MD=2.56，95%CI（1.29，3.83），P＜0.000 1］。見(jiàn)圖5。

圖5 中藥聯(lián)合HCQ 與單用HCQ 對(duì)Schirmer 試驗(yàn)改善作用的比較Fig 5 Comparison of the improvement effect of traditional Chinese medicine combined with HCQ and single HCQ on Schirmer test

2.3.4 對(duì)降低CRP 水平的療效 共有11 個(gè)研究［6，8，9，11，14，17，18，20-23］報(bào)道CRP，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示高度異質(zhì)性（I2=93%，P＜0.000 01），進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除其中一項(xiàng)研究［6］后，異質(zhì)性降低較明顯（I2=41%，P=0.08），故對(duì)剩余10 個(gè)研究采用固定效應(yīng)模型的Meta 分析，結(jié)果表明，兩組間的CRP 改善差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-3.53，95%CI（-3.93，-3.14），P＜0.000 01］。見(jiàn)圖6。

圖6 中藥聯(lián)合HCQ 與單用HCQ 降低CRP 的療效比較Fig 6 Comparison of the effect of traditional Chinese medicine combined with HCQ and HCQ alone in reducing CRP

2.3.5 對(duì)降低ESR 的療效評(píng)價(jià) 共有15 個(gè)研究［6，8，9，11，14-24］報(bào)道ESR，包括910 例患者，各研究間存在異質(zhì)性（I2=89%，P＜0.000 01），敏感性分析未能找到影響異質(zhì)性的研究，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示治療組［MD=-5.80，95%CI（-8.48，-3.13），P＜0.000 01］。組間基線水平差異較大，共有9 個(gè)研究ESR 治療前的水平在50 mm/h 以上，5個(gè)研究ESR 治療前水平為30～50 mm/h，1 個(gè)研究ESR 治療前水平＜30 mm/h。按基線水平進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示：治療前ESR＞50 mm/h，治療組與對(duì)照組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-8.63，95%CI（-11.23，-6.02），P＜0.000 01］；治 療 前ESR 30～50 mm/h，治療組與對(duì)照組之間差異具有統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［MD= - 4.91，95%CI（- 5.85，-3.98），P＜0.000 01］；治療前ESR＜30 mm/h 的僅有一項(xiàng)研究（MD=0.53）。見(jiàn)圖7。

圖7 中藥聯(lián)合HCQ 與單用HCQ 降低ESR 的療效比較Fig 7 Comparison of the efficacy of traditional Chinese medicine combined with HCQ and HCQ alone in reducing ESR

2.3.6 對(duì)降低血中IgG 水平的療效評(píng)價(jià) 共有11個(gè) 研 究［6，8，14，17-24］報(bào) 道，異 質(zhì) 性 檢 驗(yàn) 結(jié) 果 顯 示I2=92%，P＜0.000 01，進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除其中一 項(xiàng) 研 究［8］，異 質(zhì) 性 下 降 了38%（I2=54%，P=0.02），經(jīng)研究者們討論，未能找到異質(zhì)性來(lái)源，故剔除該研究后使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組差 異 具 無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［RR=-0.24，95%CI（-1.60，1.13），P=0.73］。見(jiàn)圖8。

圖8 中藥聯(lián)合HCQ 與單用HCQ 降低血清IgG 水平的療效比較Fig 8 Comparison of therapeutic effects of traditional Chinese medicine combined with HCQ and HCQ alone in reducing serum IgG level

2.3.7 不良 反 應(yīng) 共 有11 個(gè)研究［6，10，12-14，16，19，20-22，23］報(bào)道不良反應(yīng)，其中3 個(gè)研究［19，22，23］顯示治療組和對(duì)照組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，1 個(gè)研究［20］提及4 例患者出現(xiàn)腹瀉、大便稀軟，但未說(shuō)明哪一組，1 個(gè)研究?jī)H描述對(duì)照組出現(xiàn)的具體不良反應(yīng)［16］。常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括胃腸道不良反應(yīng)、皮疹、肝功異常、視物模糊。最終納入10 個(gè)研究，采用固定效應(yīng)模Meta 分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義［RD=-0.03，95%CI（-0.07，0.01），P=0.14］。見(jiàn)圖9。

圖9 中藥聯(lián)合HCQ 與單用HCQ 治療干燥綜合征的不良反應(yīng)率比較Fig 9 Comparison of adverse reaction rate between traditional Chinese medicine combined with HCQ and single HCQ in the treatment of Sjogren's syndrome

2.3.8 發(fā)表偏倚 對(duì)總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，并繪制漏斗圖（圖10）。漏斗圖顯示各點(diǎn)在中線兩側(cè)未分布堆成，提示存在一定的發(fā)表偏倚。其原因可能與效應(yīng)量較少的研究及陰性結(jié)果未得到發(fā)表等因素相關(guān)。

圖10 兩組總有效率漏斗圖Fig 10 Funnel plot of total effective rate of the two groups

3 討論

中藥治療干燥綜合征從病位、病情、發(fā)病季節(jié)等結(jié)合疾病各階段特點(diǎn)總體上治療［20］，具有較大的靈活性。而相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也證明中藥通過(guò)可通過(guò)抑制上皮細(xì)胞、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞等，從多靶點(diǎn)、多途徑實(shí)現(xiàn)減輕免疫反應(yīng)的作用以改善SS 患者病情［25］。其中中藥對(duì)于唾液腺的功能改善可能與其作用于水分子通道蛋白（AQPs），尤其調(diào)節(jié)與唾液分泌密切相關(guān)的AQP5 蛋白，抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β 的釋放相關(guān)［26，27］。另一方面，中藥可能通過(guò)下調(diào)白細(xì)胞介素1、TNF-α、核因子κB、Toll 樣受體4 等炎癥因子的表達(dá)，降低了免疫炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)淚液分泌，發(fā)揮緩解眼干癥狀的作用［28，29］。ESR、CRP 的升高與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，在自身免疫性疾病中常作為評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)度的指標(biāo)之一［30］。有研究顯示血清IgG 水平與干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)成正相關(guān)，故降低患者ESR、CRP 以及IgG 水平，能夠在一定程度上改善病情［31］。近年來(lái)一些學(xué)者對(duì)中藥治療SS 的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示中藥在改善上述癥狀及指標(biāo)具有一定的療效且不易引起不良反應(yīng)［32-34］。綜上，無(wú)論是臨床研究還是實(shí)驗(yàn)研究，中藥治療干燥綜合征都具有潛在的作用。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了中藥聯(lián)合硫酸羥氯喹治療干燥綜合征的療效，Meta 分析結(jié)果顯示，中藥復(fù)方聯(lián)合硫酸羥氯喹治療后，治療組在總有效率、唾液流率、Schirmer 試驗(yàn)、ESR、CRP 與對(duì)照組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明納入研究的治療組患者在唾液腺、淚腺分泌功能、炎癥指標(biāo)方面總體改善程度較對(duì)照組明顯，但此次研究結(jié)果顯示兩組在IgG 和不良反應(yīng)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，納入研究所見(jiàn)視物模糊、肝功異常不良反應(yīng)均來(lái)自對(duì)照組，治療組沒(méi)有相似不良反應(yīng)報(bào)告，且目前無(wú)證據(jù)證明中藥聯(lián)合用藥會(huì)增加患者副反應(yīng)，綜上，這些證據(jù)為干燥綜合征的治療提供了一定參考價(jià)值。

但是本研究仍存在以下局限性：（1）納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量普遍低，8 個(gè)研究未對(duì)分配方法進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，部分異質(zhì)性來(lái)源無(wú)法解釋，應(yīng)結(jié)合臨床謹(jǐn)慎評(píng)估分析結(jié)果；（2）納入研究的樣本量較小，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，各研究間的療程、用藥劑量不一致，可能造成偏倚；（3）未對(duì)灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索；（4）存在發(fā)表偏倚可能。

綜上所述，目前研究證據(jù)表明中藥復(fù)方聯(lián)合硫酸羥氯喹治療SS 在改善唾液流率、Schirmer 試驗(yàn)、ESR、CRP 指標(biāo)方面優(yōu)于單用硫酸羥氯喹，能明顯提高治療總有效率，而在改善IgG 指標(biāo)、不良反應(yīng)方面與對(duì)照組的差異不具有顯著差異?；谏鲜鼍窒扌裕_(kāi)展多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究，制定統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，多方面評(píng)價(jià)結(jié)局以獲得進(jìn)一步驗(yàn)證是未來(lái)的研究方向。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

黃淑霞：構(gòu)思文章及撰寫(xiě)，確定檢索詞、檢索文獻(xiàn)、提取信息；曹天雨：確定檢索詞、篩選文獻(xiàn)及核對(duì)、對(duì)文章及表格進(jìn)行修改；肖戰(zhàn)說(shuō)：檢索文獻(xiàn)、篩選文獻(xiàn)及核、提取信息；殷海波負(fù)責(zé)選題、設(shè)計(jì)及審閱，致謝。