胡澤汗：對(duì)生命科學(xué)始終保持好奇心

劉玉杰

胡澤汗

21世紀(jì)初期，社會(huì)上流行著一句振聾發(fā)聵的口號(hào)——“21世紀(jì)是生物學(xué)的世紀(jì)”。人類基因組計(jì)劃、克隆技術(shù)和干細(xì)胞研究……生物科學(xué)領(lǐng)域的重大成果令這句響亮的口號(hào)影響了一批又一批學(xué)子的專業(yè)選擇。來(lái)自上海交通大學(xué)的長(zhǎng)聘教軌副教授胡澤汗就是在這樣火熱的氛圍中，懷著懵懂的憧憬，誤打誤撞闖入生物學(xué)世界的。這份懵懂的憧憬后來(lái)又轉(zhuǎn)化為持續(xù)不息的好奇心和熱情，幫助他在一波三折的科研道路上堅(jiān)定地走了下去。

科研是在曲折中前進(jìn)的

踏實(shí)、堅(jiān)持，充滿熱情和好奇，是胡澤汗一路行來(lái)的科研風(fēng)格。

2004年，胡澤汗進(jìn)入北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的制藥工程專業(yè)就讀。因?yàn)榛A(chǔ)扎實(shí)、成績(jī)好，大學(xué)三年級(jí)，他就加入了北京化工大學(xué)理學(xué)院雷明教授的課題組。當(dāng)時(shí)的研究課題是關(guān)于蛋白質(zhì)從頭折疊的分子動(dòng)力學(xué)模擬，以此為切入口，胡澤汗開(kāi)啟了科研之路，并對(duì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)產(chǎn)生了興趣。

當(dāng)時(shí)，我國(guó)第一所由國(guó)家直接支持的一體化現(xiàn)代生命科學(xué)交叉研究中心——北京生命科學(xué)研究所剛成立。研究所匯集了一批一流的科學(xué)家，胡澤汗心生向往。他報(bào)名參加了研究所的夏令營(yíng)，隨后保送生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)，跟隨柴繼杰教授攻讀博士學(xué)位。研究所采用的是聯(lián)合培養(yǎng)模式。其間，胡澤汗一邊在北京師范大學(xué)上課，一邊在研究所做實(shí)驗(yàn)。

讀博這5年，是胡澤汗科研生涯中濃墨重彩的5年。其間，他遇到了一位對(duì)自己影響極其深遠(yuǎn)的老師，也遇到了一個(gè)做起來(lái)困難重重、風(fēng)波迭起的課題。

“NAIP-NLRC4炎癥小體是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，能夠抵御病原微生物的入侵。NLRC4蛋白在正常情況下以非活性狀態(tài)存在；當(dāng)病原分子進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)時(shí)，會(huì)被NAIP亞家族蛋白所識(shí)別并激活；活化的NAIP蛋白進(jìn)一步激活NLRC4蛋白，最終形成NAIP-NLRC4炎癥小體。然而，對(duì)于NLRC4和NAIP蛋白如何維持非活性狀態(tài)、如何識(shí)別病原分子，又是如何被激活并組裝形成最終的炎癥小體等問(wèn)題一直都不清楚。”事實(shí)上，這個(gè)課題此前已有不少人研究過(guò)，但是都卡在了關(guān)鍵一步——結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，無(wú)法繼續(xù)推進(jìn)。

胡澤汗一開(kāi)始挺樂(lè)觀的。他心想，有5年時(shí)間，可以慢慢來(lái)做。但是，真的一頭扎入其中，他才發(fā)現(xiàn)，自己太天真了。前3年，他嘗試了很多辦法，早出晚歸，泡在實(shí)驗(yàn)室，但是每次的結(jié)果都不理想。不過(guò)這期間，導(dǎo)師柴繼杰對(duì)科研持續(xù)的熱情和好奇心深深感染了他，給了他堅(jiān)持下去的動(dòng)力。

2011年，事情終于迎來(lái)了轉(zhuǎn)機(jī)?！爱?dāng)時(shí)，我們實(shí)驗(yàn)室搬到了清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院。那邊有更多從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究方面的老師。我搬過(guò)去的第一件事，就是將之前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果給老師們展示，并請(qǐng)求他們指導(dǎo)?！苯Y(jié)合各方專業(yè)建議，胡澤汗改進(jìn)了自己的實(shí)驗(yàn)思路。2011年10月的一個(gè)下午，他終于看到了形狀如“鉆石”般的非活性狀態(tài)的NLRC4蛋白晶體，阻擾研究推進(jìn)的一個(gè)關(guān)鍵門(mén)檻終于邁過(guò)。

只是沒(méi)想到，在采用X射線晶體衍射解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)這一步上，胡澤汗又遇到了巨大的挑戰(zhàn)。“由于NLRC4蛋白本身就比較大，且晶體的一個(gè)不對(duì)稱單位中含有8個(gè)蛋白分子，因此這個(gè)蛋白晶體的晶胞特別大，并且晶體衍射能力衰減得特別快?！蹦嵌螘r(shí)間，胡澤汗嘗試了很多結(jié)晶添加劑和結(jié)晶方法，并每周往返于北京、上海兩地到上海光源進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。經(jīng)過(guò)了差不多大半年的探索，最終他才獲取了理想的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，解析了該蛋白的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。

2013年，博士畢業(yè)之際，胡澤汗以唯一第一作者的身份在國(guó)際權(quán)威期刊《科學(xué)》上發(fā)表了相關(guān)研究成果。這場(chǎng)漫長(zhǎng)而曲折的研究，最終不僅首次揭示了NLRC4蛋白自抑制作用維持的分子機(jī)制，它也是NOD樣受體家族中第一個(gè)被解析出的近乎全長(zhǎng)的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)，填補(bǔ)了當(dāng)時(shí)對(duì)NOD樣受體家族蛋白結(jié)構(gòu)研究的空白，也為更深入地理解該家族蛋白在動(dòng)植物天然免疫過(guò)程中的作用機(jī)制提供了理論依據(jù)。

“科研是在曲折中前進(jìn)的，只要方向是對(duì)的，就一定會(huì)有所收獲。但是，在早期科研階段，一定要頂住壓力做下去?！边@是胡澤汗博士期間總結(jié)出來(lái)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。這段苦心孤詣最終有了美好結(jié)局的科研經(jīng)歷，也成了他科研生涯中一筆最寶貴的財(cái)富。等到后來(lái)他再遇到類似的境況時(shí)，已經(jīng)能以非常淡定的心態(tài)面對(duì)了。

多年心事終得了卻

2013年到2015年，胡澤汗繼續(xù)留在柴繼杰的課題組中做博士后研究。當(dāng)時(shí)，柴繼杰已經(jīng)在清華大學(xué)任教，胡澤汗因此進(jìn)入了清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院。“NLRC4蛋白這個(gè)項(xiàng)目我研究了好多年。了解了NLRC4蛋白非活性狀態(tài)下的分子結(jié)構(gòu)，下一步就是要揭示該蛋白是如何被激活，以及NAIP-NLRC4炎癥小體是如何組裝的。當(dāng)時(shí)清華大學(xué)正好引進(jìn)了一臺(tái)高分辨率的冷凍電鏡，我就留了下來(lái)，繼續(xù)研究，想要‘了卻這樁心事’?！?/p>

有了前面的積累，這回實(shí)驗(yàn)進(jìn)展非常順利。胡澤汗通過(guò)和清華大學(xué)隋森芳院士實(shí)驗(yàn)室合作，在第二年就解析出了該炎癥小體的結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)了NLRC4蛋白的激活是以一種類似朊病毒“自我復(fù)制”的方式激活并組裝成寡聚體結(jié)構(gòu)的。他首次揭示了NLRC4蛋白激活及NAIP-NLRC4炎癥小體組裝的分子機(jī)制，受到國(guó)內(nèi)外同行的高度肯定。

2015年，胡澤汗關(guān)于NLRC4蛋白自抑制作用維持的分子機(jī)制的研究成果作為“我國(guó)年度醫(yī)學(xué)科技發(fā)展代表性工作”受邀編入中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院發(fā)布的《中國(guó)醫(yī)學(xué)科技發(fā)展報(bào)告2015》。第二年，胡澤汗關(guān)于NLRC4蛋白激活及NAIP-NLRC4炎癥小體組裝的分子機(jī)制研究又作為“年度代表性研究成果”受邀入選中國(guó)科學(xué)院發(fā)布的《2016科學(xué)發(fā)展報(bào)告》。

多年心事終得了卻，胡澤汗也動(dòng)了換個(gè)地方另辟天地的打算。2015年，他前往美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心免疫系/霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所做博士后研究。“我當(dāng)時(shí)才28歲嘛，覺(jué)得自己還是蠻年輕的，所以也想盡可能再多學(xué)習(xí)一些生物學(xué)方面的知識(shí)。在美國(guó)的研究其實(shí)已經(jīng)是另外一個(gè)新領(lǐng)域了?！焙鷿珊拐f(shuō)。

重新出發(fā)，歡迎加盟

人體腸道內(nèi)寄居著大量細(xì)菌，各類細(xì)菌之間相互制約、相互依存。腸上皮細(xì)胞是這些腸道菌群與外界的屏障，可以防止腸道菌群向腸腔外的人體組織、器官位移，從而保護(hù)人體免遭腸道致病性抗原侵入。

胡澤汗在美國(guó)的研究主要是探究這些在腸上皮細(xì)胞中表達(dá)并響應(yīng)腸道菌群定植的蛋白質(zhì)功能和作用機(jī)制。得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所則是一個(gè)擁有很多學(xué)科背景迥異的研究人員和許多交叉學(xué)科項(xiàng)目的地方。而他的合作導(dǎo)師勞拉.V.胡珀（Lora V. Hooper）教授是該領(lǐng)域的權(quán)威人士。

頭一兩年，胡澤汗一邊繼續(xù)從事蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面的研究，一邊大量吸收關(guān)于腸道黏膜免疫方面的知識(shí)。“從動(dòng)物學(xué)的實(shí)驗(yàn)到細(xì)胞生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)等，我想了解的內(nèi)容都可以在這個(gè)實(shí)驗(yàn)室中找到相應(yīng)的同事去學(xué)習(xí)。勞拉是一個(gè)非常友好的人，基本上，只要提出的實(shí)驗(yàn)要求是合理的，她都會(huì)滿足?！被羧A德·休斯醫(yī)學(xué)研究所多元化、開(kāi)放交流的研究氛圍和實(shí)驗(yàn)條件，為胡澤汗的科研提供了良好環(huán)境。

2019年，胡澤汗開(kāi)始陸續(xù)有新成果發(fā)表在《科學(xué)》《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》《細(xì)胞研究》等期刊上，同時(shí)他結(jié)束了博士后工作，留在得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所擔(dān)任講師和研究專員。2021年4月，胡澤汗全職回國(guó)，加入上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院及微生物代謝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，以長(zhǎng)聘教軌副教授的身份展開(kāi)工作。

回國(guó)后，胡澤汗獲得了上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院及微生物代謝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持，同時(shí)也得到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和上海市浦江人才項(xiàng)目的資助。實(shí)驗(yàn)室目前主要研究方向?yàn)槟c道與腸道微生物相互作用的分子機(jī)制，通過(guò)綜合運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、微生物學(xué)、多維組學(xué)分析及小鼠模型（包括無(wú)菌小鼠模型）等研究手段，探究腸黏膜抵御微生物入侵，以及微生物對(duì)腸道免疫和代謝功能調(diào)節(jié)的分子機(jī)制。同時(shí)，他對(duì)于其他參與固有免疫反應(yīng)蛋白的結(jié)構(gòu)與功能研究也非常感興趣。

朝夕相處中，學(xué)生和老師是會(huì)越來(lái)越像的。胡澤汗希望自己也能像柴老師和勞拉.V.胡珀教授影響自己那樣，將正能量帶給自己的學(xué)生。雖然回國(guó)才短短半年，但是在國(guó)家和學(xué)校的大力支持下，現(xiàn)在，胡澤汗的實(shí)驗(yàn)室里資金、項(xiàng)目充足，他笑著說(shuō)：“歡迎對(duì)相關(guān)研究方向感興趣的青年才俊加盟，待遇從優(yōu)。”