尋找“藥神”的工具
——器官芯片

●岳濤

藥物研發(fā)的困境

在2018年上映的電影《我不是藥神》中，有一幕非常觸動(dòng)人心。同樣是可以救命的藥，為什么正版藥一個(gè)月要花費(fèi)4萬元，而仿制藥卻只需要幾百元？對(duì)于劇中人物“我只想活，不想死”的吶喊，相信每一位看過的觀眾都難以忘懷。那么，實(shí)際上生產(chǎn)成本不高的藥物，為什么這么貴呢？要回答這個(gè)問題，首先讓我們簡(jiǎn)要了解一下藥物研發(fā)的大概過程。

如圖1所示，一款新藥的研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)而艱巨的過程。經(jīng)歷十幾年，花費(fèi)數(shù)十億美元之后，才有可能獲得一款對(duì)某種疾病有效的新藥物。因此，藥物的售價(jià)需要考慮巨大的研發(fā)成本，這些成本要通過后期的銷售收入來收回，否則將來就沒有醫(yī)藥企業(yè)愿意投入巨量的成本去研發(fā)新藥物了。

圖1 藥物研發(fā)的過程

那么，有沒有辦法能夠降低藥物的研發(fā)成本呢？很幸運(yùn)的是，隨著科技的發(fā)展，近十幾年來，一種新的技術(shù)逐步從高校和研究院所走向?qū)嵱?，為人們尋找攻克疾病的“藥神”提供了新的工具，它就是“器官芯片”。首先看看它是如何降低成本的。如圖1所示，藥物研發(fā)有很多步驟，每一步都會(huì)對(duì)目前的“候選藥物”進(jìn)行實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)，篩選出有效的候選者進(jìn)入下一個(gè)步驟。通常來講，越后面的步驟成本越高，特別是動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)。因此，如果能提高前期篩選的效率和成功率，進(jìn)而減少進(jìn)入后期的候選藥物數(shù)量，就可以降低研發(fā)成本。如圖2所示，研究者發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)這兩步之間，其實(shí)是缺乏一個(gè)“體外三維”的篩選步驟的。針對(duì)這一點(diǎn)，器官芯片應(yīng)運(yùn)而生。

圖2 通過器官芯片的導(dǎo)入來降低藥物研發(fā)成本

同時(shí)，以往都是通過動(dòng)物來測(cè)試藥物，這本身需要考慮是否人道。從準(zhǔn)確性的角度來講，盡管動(dòng)物與人類在基因上的相似度最高可達(dá)99%，但剩下的1%仍然會(huì)造成物種之間的巨大生理差異。同一種藥物，在動(dòng)物體內(nèi)有效，但放到人體內(nèi)可能無效，最終導(dǎo)致整個(gè)研發(fā)過程的失敗。而器官芯片可以采用人的細(xì)胞來制造，就能夠更加有效地測(cè)試藥物的效果。

器官芯片長(zhǎng)什么樣

器官芯片，可以理解為一個(gè)在人體外，通過幾厘米大小的芯片構(gòu)建的人體組織器官簡(jiǎn)化版本，只保留基本的生物結(jié)構(gòu)，在體外模擬和反映人體組織器官的核心生物功能。器官芯片技術(shù)起步于2010年左右。美國哈佛大學(xué)的唐納德·英格伯（Donald Ingber）教授等研究者2010年在Science雜志上率先發(fā)表了肺器官芯片。如圖3所示，通過在芯片里面制造一個(gè)上下兩層的空間，中間用人的肺上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞隔開，上下兩層空間里分別供氣體和血液流動(dòng)。通過兩側(cè)柔性結(jié)構(gòu)的拉伸，可以實(shí)現(xiàn)整個(gè)腔體的擴(kuò)張和收縮，形成了一個(gè)類似肺泡的結(jié)構(gòu)和功能。通過它，就可以在體外模擬肺的基本生理功能，測(cè)試藥物，研究肺部疾病，甚至是研究新冠肺炎病毒及其治療方法。

圖3 肺器官芯片

器官芯片概念一經(jīng)問世，就得到了世界的廣泛關(guān)注。到目前為止，研究者針對(duì)人體各主要器官都有器官芯片相關(guān)的研究發(fā)表（肝，2013年；骨，2014年；小腸，2016年；心肌，2017年；血管，2017年）。目前部分研究成果開始進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化，美國波士頓的Emulate公司基于肺器官芯片構(gòu)型的產(chǎn)品已經(jīng)應(yīng)用在了藥物篩選等方面。

怎樣獲得器官芯片

那么，怎樣才能制造出神奇的器官芯片呢？首先，要了解人體的組織器官是怎么來的。無論是什么器官，其最基本的構(gòu)成單元都是細(xì)胞。因此，一個(gè)個(gè)細(xì)胞可以認(rèn)為是構(gòu)建器官的“磚塊”，而核心就是如何控制這些磚塊。研究發(fā)現(xiàn)，除了基因等固有信息外，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和功能化起決定性作用的是環(huán)境。對(duì)于干細(xì)胞，不同環(huán)境會(huì)決定其最終成為何種組織器官。人體從一個(gè)細(xì)胞（受精卵）逐漸發(fā)育成具有不同器官和外界生存能力的嬰兒，就是一個(gè)多種環(huán)境因素綜合控制下的過程。因此，通過一種芯片來控制內(nèi)部的環(huán)境，就可以讓細(xì)胞在里面生長(zhǎng)，最終獲得人的組織器官。如圖4所示，這種將環(huán)境控制（工科）和細(xì)胞生長(zhǎng)（生物醫(yī)學(xué)）相結(jié)合的領(lǐng)域，就是“醫(yī)工結(jié)合”，一個(gè)未來能夠造福人類生命健康的新興學(xué)科。通過綜合不同學(xué)科的知識(shí)和技術(shù)，有望實(shí)現(xiàn)“器官”和“芯片”這兩個(gè)本不相關(guān)的概念的融合，創(chuàng)造出神奇的器官芯片。

圖4 醫(yī)工結(jié)合的方法可以獲得人工組織器官

這里，環(huán)境控制的載體，就是一種被稱為“微流控”的技術(shù)。這是一種在微觀尺寸下控制、操作和檢測(cè)復(fù)雜流體的技術(shù)，是在微電子、微機(jī)械、生物工程和納米技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一門全新交叉技術(shù)。微流控技術(shù)將生物和化學(xué)領(lǐng)域所涉及的基本操作單元集成在一塊幾平方厘米的芯片上，以進(jìn)行生化反應(yīng)、過程控制或分析，又被稱為“芯片實(shí)驗(yàn)室”。因?yàn)椴僮鳌⒖刂频膮?shù)和對(duì)象在微米量級(jí)，因此具有體積輕巧、使用樣品和試劑量少、反應(yīng)速度快、大量平行處理及可拋棄式等優(yōu)點(diǎn)。

“微米”這個(gè)量級(jí)是多大呢？大概是頭發(fā)絲直徑的百分之一！如此細(xì)微的結(jié)構(gòu)是怎樣做在芯片里面的呢？這就利用了大家都聽過的光刻技術(shù)。如圖5所示，利用光，透過提前設(shè)計(jì)好的掩模版，就可以在硅片上的光敏材料里制造出幾個(gè)微米大小的結(jié)構(gòu)，再經(jīng)過幾個(gè)步驟，制備出微流控芯片。微流控芯片把各種操作（如細(xì)胞培養(yǎng)、分選、裂解，樣品制備、反應(yīng)、分離、檢測(cè)等）集成到一塊幾平方厘米的空間上，通過微通道形成網(wǎng)絡(luò)，控制液體貫穿整個(gè)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)適應(yīng)細(xì)胞生長(zhǎng)的不同環(huán)境及其靈活組合，最終在其內(nèi)部培養(yǎng)出組織器官，獲得器官芯片。

圖5 利用光刻加工的方法制造的微流控芯片

這樣一個(gè)小小的可以放在手掌上的器官芯片，承載了工學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等多個(gè)學(xué)科的知識(shí)，利用了光刻加工等許多先進(jìn)技術(shù)，充分體現(xiàn)了人類智慧的結(jié)晶。由此相信，隨著器官芯片技術(shù)和應(yīng)用的不斷成熟，新藥的研發(fā)成本將顯著降低，研發(fā)進(jìn)程加快，藥物的價(jià)格終將不斷降低，造?；颊?。這對(duì)整個(gè)制藥工業(yè)、整個(gè)社會(huì)都具有重要的意義。