熒光素鈉注射液引導(dǎo)手術(shù)切除腦膠質(zhì)瘤臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

何娟娟，李顯培，黃天敏，張宏亮#

(1.崇左市第二人民醫(yī)院藥劑科，廣西 崇左 532200； 2.崇左市中醫(yī)壯醫(yī)醫(yī)院藥劑科，廣西 崇左 532200； 3.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530021)

腦膠質(zhì)瘤為顱內(nèi)常見的一種原發(fā)性惡性腫瘤，其患者數(shù)約占顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤患者數(shù)的50%，并且復(fù)發(fā)的可能性極大，尤其是在原發(fā)病灶周圍3 cm以內(nèi)的原位復(fù)發(fā)情況較為常見，根據(jù)疾病進(jìn)展程度不同分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)4個(gè)等級(jí)[1]。近年來，腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，這與快節(jié)奏的生活方式以及長(zhǎng)期熬夜、精神壓力大等長(zhǎng)期不良生活習(xí)慣有關(guān)。根據(jù)腦膠質(zhì)瘤原位復(fù)發(fā)較為常見的特點(diǎn)，目前腦膠質(zhì)瘤的首選治療方案還是手術(shù)切除，最大化的腫瘤切除與術(shù)后腫瘤低復(fù)發(fā)率密切相關(guān)。然而，與其他腫瘤相比，膠質(zhì)瘤沒有清晰的邊界，臨床常用“膨脹”“彌漫”來形容其生長(zhǎng)，想要在手術(shù)中盡可能多地保留正常腦組織的同時(shí)又希望達(dá)到徹底切除腫瘤組織難度非常大[2]。因此，如何獲得清晰的手術(shù)邊界對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療意義重大。熒光標(biāo)記引導(dǎo)手術(shù)作為一項(xiàng)新的技術(shù)，近年來開始在國(guó)內(nèi)外顱內(nèi)膠質(zhì)瘤治療中得到廣泛應(yīng)用。2017年Roberts等[3]發(fā)文展示了熒光素在腦膠質(zhì)瘤手術(shù)中應(yīng)用的全過程。由于熒光素鈉注射液較其他熒光標(biāo)記物價(jià)格便宜并且容易儲(chǔ)存、安全性好，研究前景較好。但目前尚缺乏大規(guī)模的研究證實(shí)其臨床的可靠性。因此，本研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法系統(tǒng)檢索熒光素鈉注射液引導(dǎo)手術(shù)切除腦膠質(zhì)瘤的臨床研究，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)及Meta分析，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象：術(shù)前顱腦CT以及MRI檢查均診斷為腦膠質(zhì)瘤的患者，年齡、性別不限。(3)干預(yù)措施：對(duì)照組采用常規(guī)顯微手術(shù)切除腦膠質(zhì)瘤；觀察組在常規(guī)腦膠質(zhì)瘤顯微手術(shù)切除過程中，通過靜脈注射熒光素鈉注射液將腫瘤組織染色，根據(jù)其熒光染色強(qiáng)弱判斷腫瘤的邊界進(jìn)行腫瘤切除。(4)結(jié)局指標(biāo)：腫瘤全切除率、術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率、平均手術(shù)持續(xù)時(shí)間和平均住院時(shí)間。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及綜述類文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)資料不全、數(shù)據(jù)重復(fù)報(bào)道或者無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

查詢PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)及萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)。檢索時(shí)限為建庫至2021年4月，中文檢索詞為“熒光素”和“膠質(zhì)瘤”，英文檢索詞為“Fluorescein”和“Glioma”。

1.3 資料提取

首先，由2名人員根據(jù)已確定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成對(duì)每篇文獻(xiàn)的題目、摘要進(jìn)行審查及評(píng)價(jià)，確定符合條件的文獻(xiàn)；然后，經(jīng)過討論決定最終納入的研究文獻(xiàn)；最后，分別對(duì)資料內(nèi)容進(jìn)行提取并交叉核對(duì)。提取的內(nèi)容：病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、分組方法、研究過程、研究對(duì)象基本資料及結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)等。

1.4 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：按照Cochrane 5.1系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，由2名人員對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，如遇分歧通過第3人介入討論并達(dá)成共識(shí)。按照Cochrane手冊(cè)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)序列產(chǎn)生、隱蔽性等進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別用優(yōu)勢(shì)比(OR)和均數(shù)差(MD)表示，效應(yīng)量以95%CI表示。異質(zhì)性分析采用I2檢驗(yàn)，若P>0.1，I2<50%，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1，I2≥50%，證明存在較大異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初篩總共檢索到184篇文獻(xiàn)，經(jīng)剔除重復(fù)文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀文題、摘要及全文后，最終納入6篇文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息

6篇文獻(xiàn)[4-9]共涉及333例患者，其中觀察組168例，對(duì)照組165例；各組樣本量為8～40例；患者年齡為21～73歲，平均年齡為44.8～49.2歲；均報(bào)告了腫瘤全切除率；4篇文獻(xiàn)[4，7-9]報(bào)告了術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率；4篇文獻(xiàn)[6-9]報(bào)告了平均手術(shù)持續(xù)時(shí)間和平均住院時(shí)間；所有研究均報(bào)告組間基線資料相似度良好。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab 1 General information of included literature

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

6項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；均提及“隨機(jī)分組”，但僅2項(xiàng)研究報(bào)告采用“隨機(jī)數(shù)字表法”；均未提及隱藏分組的方法；所有患者均知情同意；所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)報(bào)道較為完整，均未對(duì)其他偏倚來源進(jìn)行詳細(xì)描述。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2—3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖Fig 2 Overall risk of bias map for included literature

圖3 各項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 3 Risk of bias analysis for each study

2.4 Meta分析

2.4.1 腫瘤全切除率：6項(xiàng)研究[4-9]報(bào)告了腫瘤全切除率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.85，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者腫瘤全切除率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=5.51，95%CI=3.28～9.24，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 兩組患者腫瘤全切除率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of total tumor resection rate between two groups

2.4.2 術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率：4項(xiàng)研究[4，7-9]報(bào)告了術(shù)后隨訪3～12個(gè)月的腫瘤復(fù)發(fā)率，經(jīng)異質(zhì)性建議(P=0.93，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.30，95%CI=0.15～0.60，P=0.000 6)，見圖5。

圖5 兩組患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of postoperative tumor recurrence rate between two groups

2.4.3 平均手術(shù)持續(xù)時(shí)間：4項(xiàng)研究[6-9]報(bào)告了平均手術(shù)持續(xù)時(shí)間，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=1.00，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者平均手術(shù)持續(xù)時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-5.25，95%CI=-52.56～42.06，P=0.83)，見圖6。

圖6 兩組患者平均手術(shù)持續(xù)時(shí)間比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of average duration of surgery between two groups

2.4.4 平均住院時(shí)間：4項(xiàng)研究[6-9]報(bào)告了平均住院時(shí)間，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.98，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者平均住院時(shí)間較對(duì)照組短，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.37，95%CI=-4.72～1.99，P=0.42)，見圖7。

圖7 兩組患者平均住院時(shí)間比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of average length of stay between two groups

2.4.5 不良反應(yīng)：所有納入研究均未報(bào)告不良反應(yīng)。

2.4.6 發(fā)表偏倚：以腫瘤全切除率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，有1項(xiàng)研究效應(yīng)點(diǎn)單獨(dú)分布于右下方，考慮可能與納入分析的研究樣本量較少有關(guān)，總體而言，本研究結(jié)果存在一定的發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 腫瘤全切除率的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of total tumor resection rate

3 討論

目前，腦膠質(zhì)瘤的治療仍是臨床診療中的一個(gè)重大難題，因此對(duì)其治療方法的研究是腦膠質(zhì)瘤研究的熱點(diǎn)。在基因組學(xué)方面，何龍英[10]、裴美娟等[11]研究了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲力可能與某些基因表達(dá)相關(guān)；在分子細(xì)胞學(xué)方面，李梅青[12]對(duì)天然多肽靶向抗腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞進(jìn)行了研究。目前在臨床上，腦膠質(zhì)瘤的治療基本都是先進(jìn)行開顱手術(shù)將腫瘤摘除，然后配合放療、化療的方案。Yamaguchi等[13]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤全切除患者的總生存期及無進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)。熒光素鈉注射液初始作為檢查眼底診斷用藥，后來發(fā)現(xiàn)其能為腫瘤特異性熒光成像技術(shù)提供較敏感的實(shí)時(shí)圖像，可以極大地改善傳統(tǒng)手術(shù)不能很好區(qū)分腫瘤和正常腦組織的情況，是改善膠質(zhì)瘤切除率的強(qiáng)有力輔助手段[14]。李玉魁等[15]、張光宇等[16]的研究結(jié)果顯示，熒光素鈉引導(dǎo)顯微腦膠質(zhì)瘤手術(shù)取得了較好的臨床療效；在此基礎(chǔ)上，烏拉別克·毛力提等[17]采用神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉可達(dá)到更高的全切除率；周輝等[18]的研究結(jié)果顯示，采用術(shù)中喚醒麻醉聯(lián)合多模態(tài)影像借助熒光顯影，更有利于在保護(hù)患者神經(jīng)功能的前提下最大化切除腦膠質(zhì)瘤。

本次Meta分析結(jié)果顯示，采用熒光素鈉注射液引導(dǎo)的腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)可以提高腫瘤全切除率，減少術(shù)后腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)，與Acerbi等[19]的研究結(jié)果較為一致。有研究發(fā)現(xiàn)在熒光素鈉顯影的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他診療手段進(jìn)行手術(shù)或許能取得更好的臨床療效，需要臨床進(jìn)一步研究。

本研究存在的局限性：(1)納入的6項(xiàng)研究中，僅2項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，但并未提及具體的隨機(jī)方法及隱藏分組的方法，因此可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。(2)6篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)且樣本量有限。(3)6篇文獻(xiàn)在熒光素鈉注射液用量上有較大差別，計(jì)量單位也不統(tǒng)一。Hong等[20]采用更小劑量的熒光素鈉注射液引導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除，也取得了很好的臨床療效。因此，熒光素鈉注射液的適宜用量有待進(jìn)一步研究。綜上，上述結(jié)果還需更多規(guī)范的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。