卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和順鉑一線治療晚期食管癌的療效及對外周血PD-1、PD-L1的影響Δ

黃 慧，龍亞輝，譚玲霞，稅明才

(重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 405400)

食管癌為消化道常見惡性腫瘤，發(fā)病率、病死率居惡性腫瘤第7、6位，近年來隨著人們飲食習慣的改變，其發(fā)病率逐漸升高，嚴重威脅人們的身體健康[1-2]。食管癌惡性程度較高，發(fā)病隱匿，早期無明顯特異性癥狀，多數患者初次確診時已處于晚期[3-4]。含紫杉醇、順鉑的化療方案為晚期食管癌的重要治療方案，療效確切，隨之化療藥的更新?lián)Q代，新型的白蛋白紫杉醇不僅具有紫杉醇活性成分，還增加了分散及轉載成分白蛋白，聯(lián)合順鉑可進一步提高療效，但臨床應用結果顯示患者生活質量并未得到明顯改善，因此仍需優(yōu)化治療方案[5-6]。近年來，隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，免疫治療逐漸應用于惡性腫瘤的治療中，靶向作用于免疫調節(jié)檢查點程序性死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡受體配體1(PD-L1)通路的方式被用于各種惡性腫瘤中，均取得了良好效果[7-8]?？ㄈ鹄閱慰篂槲覈兄频木哂懈哂H和力、選擇性的單克隆抗體，可靶向結合PD-1，阻斷其與PD-L1結合，促使機體免疫功能改善，提高抗腫瘤效果，在膀胱癌、黑色素瘤等疾病中的應用證實了其治療效果，但在食管癌中的研究較少[9]?；诖?，本研究探討了卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和順鉑方案對晚期食管癌的治療效果，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究經醫(yī)學倫理委員會審核，選取2019年7月至2020年10月我院收治的晚期食管癌患者80例作為研究對象進行前瞻性研究。納入標準：均符合食管癌的診斷標準[10]，并經病理組織檢查確診；臨床分期為Ⅲb—Ⅳ期；預計生存期≥3個月；卡諾夫斯凱計分(KPS)>60分；意識、精神正常，可良好配合臨床治療、檢查；均知情本研究，簽署同意書。排除標準：合并重要器官功能障礙者；血液、免疫系統(tǒng)疾病者；合并其他惡性腫瘤者；既往有放化療治療史者；精神異常、認知功能障礙者；對本研究所用藥物存在使用禁忌證者。按照隨機數字表法按1∶1比例分為觀察組、對照組，各40例。兩組患者在年齡、性別、體重指數、臨床分期、腫瘤部位和美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)等方面具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

對照組患者采用注射用紫杉醇(白蛋白結合型)(規(guī)格：100 mg)220 mg/m2，靜脈滴注，第1日；注射用順鉑(規(guī)格：20 mg)25 mg/m2，靜脈滴注，第1—3日；21 d為1個周期，治療2個周期。觀察組患者在對照組的基礎上給予注射用卡瑞利珠單抗(規(guī)格：200 mg)200 mg，靜脈滴注，第1日；21 d為1個周期，治療2個周期。

1.3 觀察指標

(1)比較兩組患者治療前后腫瘤標志物[鱗狀細胞癌相關抗原(SCC-Ag)、糖類抗原19-9(CA19-9)、細胞角質蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)和癌胚抗原(CEA)]水平。取晨起空腹靜脈血約4 mL，離心(3 500 r/min，離心半徑8 cm)15 min，分離，取血清，采用BS-220型全自動生化分析儀以電化學發(fā)光法測定血清CA19-9、CEA和CYFRA21-1水平，采用Abbott IMX型免疫發(fā)光分析儀以化學發(fā)光免疫分析法測定血清SCC-Ag水平。(2)比較兩組患者治療前后免疫功能指標[T細胞亞群(CD3+、CD4+和CD4+/CD8+)、樹狀突細胞(DC)和DC/單核巨噬細胞(PBMC)]水平。取晨起空腹靜脈血約4 mL，采用BD-FACBCalibu型流式細胞分析儀測定T細胞亞群、DC和DC/PBMC水平。(3)比較兩組患者治療前后血清PD-1、PD-L1水平。取晨起空腹靜脈血約4 mL，離心(3 500 r/min，離心半徑8 cm)15 min，分離，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清PD-1、PD-L1水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物公司。(4)比較兩組患者治療前后的生活質量，采用生活質量核心量表(QLQ-C30)評估，分值為28～112分，得分與生活質量成反比。(5)比較兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率。(6)隨訪1年，統(tǒng)計兩組患者的生存情況。

1.4 療效評定標準

參照《實體瘤療效評價標準簡介》[11]評定療效，完全緩解：影像學檢查顯示病灶消失，并維持4周以上；部分緩解：影像學檢查顯示腫瘤縮小≥30%，并維持4周以上；病灶穩(wěn)定：影像學檢查顯示腫瘤縮小<30%或增大<20%；病灶進展：影像學檢查顯示腫瘤增大≥20%。完全緩解率、部分緩解率和病灶穩(wěn)定率之和為總疾病控制率。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組患者的疾病控制率為77.50%(31/40)，較對照組(55.00%，22/40)明顯更高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 腫瘤標志物水平

治療前，兩組患者血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1和SCC-Ag水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1和SCC-Ag水平均較治療前降低，且觀察組患者較對照組更低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較Tab 3 Comparison of levels of tumor markers between two groups before and after treatment

2.3 免疫功能指標

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、DC和DC/PBMC水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、DC和DC/PBMC水平較治療前升高，且較對照組治療后更高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組治療前后上述指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能指標比較Tab 4 Comparison of immune function indicators between two groups before and after treatment

2.4 血清PD-1、PD-L1水平

治療前，兩組患者血清PD-1、PD-L1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清PD-1、PD-L1水平均較治療前降低，且觀察組患者較對照組更低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后血清PD-1、PD-L1水平比較Tab 5 Comparison of serum levels of PD-1 and PD-L1 between two groups before and after treatment ng/L)

2.5 QLQ-C30評分

治療前，兩組患者QLQ-C30評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者QLQ-C30評分均較治療前降低，且觀察組患者較對照組更低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后QLQ-C30評分比較分)Tab 6 Comparison of QLQ-C30 scores between two groups before and after treatment scores)

2.6 不良反應發(fā)生情況

兩組患者胃腸道反應、皮疹、肝功能受損、白細胞減少、血小板減少和血紅細胞減少等不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較Tab 7 Comparison of incidence of adverse reactions between two groups

2.7 生存情況

隨訪1年，觀察組脫落2例，對照組脫落3例。觀察組患者的生存率為89.47%(34/38)，明顯高于對照組的70.27%(26/37)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.127，P=0.042)，見圖1。

圖1 兩組患者生存情況比較Fig 1 Comparison of survival between two groups

3 討論

食管癌的發(fā)病率較高，預后效果較差，5年生存率約為14%，嚴重威脅人們的身體健康[12]。晚期食管癌患者已錯失手術治療時機，只能采用化療的方式控制病情進展，延長生存時間。

紫杉醇、順鉑的化療方案為治療晚期食管癌的常用方式。順鉑為細胞周期藥物，可對細胞周期各時相產生影響，通過與DNA鏈上堿基結合，破壞其功能，抑制細胞復制，發(fā)揮抗腫瘤效果，且與常規(guī)抗腫瘤藥聯(lián)合應用不會產生交叉耐藥性，因此作為抗腫瘤基礎藥物；紫杉醇可影響腫瘤細胞有絲分裂，可通過形成穩(wěn)定、無功能微管，抑制微管解聚，使惡性腫瘤細胞分裂停滯于G2期或M期，進而發(fā)揮抗腫瘤效果[13-14]。但紫杉醇藥物本身缺乏腫瘤組織靶向性，導致局部腫瘤組織藥物濃度較低，可能損傷其他器官、組織，引發(fā)不良反應[15]。新型紫杉醇類藥物白蛋白紫杉醇通過納米技術將白蛋白與紫杉醇結合，不僅具有紫杉醇活性成分，還通過腫瘤組織分泌的窖蛋白、GP60和酸性分泌蛋白為介導，使藥物具有靶向性，有助于藥物在腫瘤部位聚集，提升腫瘤細胞對藥物的攝取率；此外，其還能減少紫杉醇造成的過敏反應，可溶性良好，用藥前無需采用抗組胺藥，應用便捷[16]。臨床實際應用結果顯示，白蛋白紫杉醇雖可延長患者生存時間，但化療藥在殺傷腫瘤細胞的同時，也損傷了正常組織細胞，使免疫功能降低，導致生活質量降低。近年來，晚期惡性腫瘤的治療從化療、靶向治療逐漸邁入免疫治療時代。有研究結果指出，晚期肺癌患者采用針對PD-1/PD-L1的免疫治療可顯著提高5年生存率[17]。Zhou等[18]的研究結果指出，肺癌患者在化療基礎上應用卡瑞利珠單抗治療的無進展生存期、中位生存期顯著延長?；诖?，本研究在白蛋白紫杉醇、順鉑化療方案的基礎上應用卡瑞利珠單抗，結果顯示，觀察組患者的疾病控制率(77.50%)較對照組(55.00%)高，觀察組患者治療后的QLQ-C30評分較對照組低；兩組患者的不良反應發(fā)生率相近，且不良反應多為Ⅰ—Ⅱ級，亦證實了卡瑞利珠單抗治療的有效性及安全性。研究結果指出，PD-1/PD-L1可在自然殺傷細胞、T細胞和B細胞中表達，通過激活PD-1通路抑制淋巴細胞增殖、活化，導致機體免疫功能降低，因此，抑制PD-1通路激活，可修復免疫細胞功能，增強免疫應答能力[19]。卡瑞利珠單抗可通過靶向結合PD-1，阻斷其與PD-L1結合，解除機體免疫抑制作用，誘導T細胞活化，進而提高機體殺滅腫瘤細胞的能力，發(fā)揮抗腫瘤作用，改善患者生活質量[20]。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的血清PD-1、PD-L1水平較對照組低，證實了卡瑞利珠單抗的抗PD-1作用，其可通過抑制PD-1/PD-L1通路的表達提高治療效果。

本研究進一步探究了卡瑞利珠單抗對晚期食管癌患者免疫功能的影響，分析了T細胞亞群(CD3+、CD4+和CD4+/CD8+)和DC、DC/PBMC的變化。DC為專職抗原遞呈細胞，可觸發(fā)初次免疫應答，在控制腫瘤發(fā)生、發(fā)展方面具有重要作用；但DC分化成熟缺陷時可導致DC/PBMC顯著降低，致使惡性細胞更易發(fā)生免疫失效[21]。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、DC和DC/PBMC水平較對照組更高，進一步證實卡瑞利珠單抗可改善晚期食管癌患者的免疫功能。腫瘤標志物由腫瘤細胞或腫瘤與宿主相互作用產生，可為腫瘤早期診斷、療效評估和預后預測等提供參考[22]。CA19-9、CEA、CYFRA21-1和SCC-Ag均為食管癌常見腫瘤標志物。本研究中，觀察組患者治療后的血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1和SCC-Ag水平較對照組更低，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和順鉑治療方案可降低食管癌患者腫瘤標志物水平，延緩病情進展。這可能是由于卡瑞利珠單抗通過提高機體免疫功能，增加抗腫瘤效果，進而降低腫瘤標志物水平。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者1年生存率(89.47%)高于對照組(70.27%)，說明觀察組方案對延長晚期食管癌患者的生存時間具有重要作用。但本研究樣本量較小，所得結論的客觀性仍需繼續(xù)探討。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和順鉑一線治療晚期食管癌安全有效，可通過調節(jié)血清PD-1、PD-L1表達，提高患者免疫功能及生活質量，降低腫瘤標志物水平，發(fā)揮抗腫瘤效果。