Ce-TZP/Al2O3 復(fù)相陶瓷在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的臨床應(yīng)用與進(jìn)展*

閆晶煜 李 冰

氧化鋯陶瓷材料具有色澤美觀、生物相容性好、性能穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，近年來廣泛地應(yīng)用于臨床。氧化鋯共有三種晶型：單斜晶相、四方晶相、立方晶相。純氧化鋯在室溫下處于單斜晶相，當(dāng)溫度升高到1170℃將轉(zhuǎn)變?yōu)樗姆骄?，?370℃時轉(zhuǎn)變?yōu)榱⒎骄?。四方晶相的存在決定了氧化鋯陶瓷具有良好的力學(xué)性能，即較高的強(qiáng)度和韌性[1]。通過添加適量的氧化釔(Y2O3)、氧化鎂(MgO)或氧化鈰(CeO2)等穩(wěn)定劑，四方晶相在室溫下將保持在亞穩(wěn)定狀態(tài)。Y2O3作為穩(wěn)定劑的四方多晶氧化鋯(Yttria-stabilized tetragonal zirconia polycrystals,Y-TZP)目前在臨床應(yīng)用上較為廣泛，但在生物體內(nèi)或口腔環(huán)境條件下存在低溫老化現(xiàn)象[2]。二氧化鈰穩(wěn)定的四方多晶氧化鋯(Ce-stabilised zirconia，Ce-TZP)具有良好的抗低溫老化性及斷裂韌性，但是存在彎曲強(qiáng)度偏低(500MPa)的缺點(diǎn)，這限制Ce-TZP 在臨床上廣泛應(yīng)用[3]。因此，在保持良好的抗低溫老化性及斷裂韌性的同時，進(jìn)一步提高強(qiáng)度是研究人員關(guān)注的問題。通過抑制ZrO2晶粒生長可以提高Ce-TZP 的強(qiáng)度。大量研究發(fā)現(xiàn)，引入少量第二相(如氧化鋁)會使晶粒顯著細(xì)化，抑制氧化鋯晶粒的生長，并且隨著氧化鋁添加量的增加，氧化鋯晶粒會進(jìn)一步細(xì)化，所獲得Ce-TZP/ Al2O3復(fù)相陶瓷有利于提高Ce-TZP 的彎曲強(qiáng)度[4]。Ce-TZP/ Al2O3復(fù)相陶瓷中性能最優(yōu)的是Nawa 等提出的由少量TiO2、10 mol%的二氧化鈰穩(wěn)定的四方多晶氧化鋯和30vol%氧化鋁組成的10 Ce-TZP/30%Al2O3，其彎曲強(qiáng)度和斷裂韌性分別為1012MPa和10.2MPa·m1/2[5]。

Ce-TZP/ Al2O3材料中ZrO2和Al2O3晶粒相互嵌合，ZrO2晶粒內(nèi)包裹Al2O3顆粒，Al2O3晶粒中包裹ZrO2顆粒，在這種相互嵌合的微觀結(jié)構(gòu)中(見圖1)，晶粒內(nèi)所產(chǎn)生亞晶界使ZrO2和Al2O3晶粒再細(xì)化，細(xì)粒級結(jié)構(gòu)有利于增韌，強(qiáng)烈的晶界結(jié)合力限制微裂紋的進(jìn)一步擴(kuò)展,從而抑制低溫老化的發(fā)生以及傳播[4,6]，另一方面，Al2O3在材料表面水解并形成Al(OH)3，阻礙材料內(nèi)部發(fā)生相變，提高了四方相的穩(wěn)定性[7]。Al2O3的添加有利于彎曲強(qiáng)度的提高，但斷裂韌性會降低。因此，學(xué)者在Ce-TZP/ Al2O3復(fù)相陶瓷添加少量氧化物(如MnO、LaAl11O18等)，陶瓷中產(chǎn)生細(xì)長相，通過裂紋橋接及偏轉(zhuǎn)機(jī)制達(dá)到增韌目的。

圖1 Ce-TZP/ Al2O3 復(fù)相陶瓷的微觀結(jié)構(gòu)示意圖

Ce-TZP/ Al2O3復(fù)相陶瓷保留了良好的抗低溫老化特性，并具有優(yōu)良的綜合力學(xué)性能，目前受到了學(xué)者的極大關(guān)注，成為近年研究的熱點(diǎn)之一。本文就Ce-TZP/ Al2O3復(fù)相陶瓷在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)況及研究進(jìn)展作一綜述，以期為相關(guān)研究提供指導(dǎo)。

1.Ce-TZP/ Al2O3 作為種植體的應(yīng)用研究

鈦具有良好的機(jī)械性能、生物相容性和優(yōu)異的耐腐蝕性能等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是目前口腔種植領(lǐng)域的首選材料。但是鈦在人體中會釋放出少量鈦粒子和降解產(chǎn)物,為少數(shù)患者的致敏原，會引起宿主的過敏反應(yīng)[8]。此外,在薄齦生物型的患者中,鈦的金屬顏色會透過牙齦組織從而影響美觀[9]。氧化鋯具有優(yōu)良的化學(xué)和空間穩(wěn)定性、生物相容性，為人們提供了新的口腔種植材料選擇。目前最常用的氧化鋯種植體材料多為Y-TZP，但是當(dāng)?shù)蜏亟到獍l(fā)生時，材料表面粗糙同時有微裂紋產(chǎn)生，使材料容易斷裂[10]。據(jù)報道一種商品化的Ce-TZP/ Al2O3種植體NANOZR(Panasonic Health Care,Tokyo,Japan)，不僅可以抵抗低溫老化，彎曲強(qiáng)度、斷裂韌性優(yōu)于3Y-TZP[11]。Takano 等[12]將NANOZR 種植體分別進(jìn)行拋光、50μm 氧化鋁噴砂、125μm 氧化鋁噴砂、125μm 氧化鋁噴砂加47%HF 酸蝕,NANOZR種植體在不同表面處理后的靜態(tài)和循環(huán)加載條件下的雙軸彎曲強(qiáng)度(分別為1111-1237MPa 和667-881MPa)均大于噴砂酸蝕處理后的Y-TZP(804MPa和394MPa)，NANOZR 種植體的循環(huán)疲勞強(qiáng)度高于ISO 13356 中所要求Y-TZP 植入物的循環(huán)疲勞強(qiáng)度(320MPa)的兩倍。

由Branemark 教授發(fā)現(xiàn)和提出的骨結(jié)合理論是現(xiàn)代種植學(xué)的基石。Lopez-Píriz 等[13]將成骨細(xì)胞(Saos-2)在Ce-TZP/ Al2O3培養(yǎng)，體外實驗結(jié)果顯示與Y-TZP 和氧化鋁相比，該材料誘導(dǎo)成骨能力最強(qiáng)、最快；將Ce-TZP/ Al2O3植入比格犬上頜八周后顯示BIC 為80±5%。Han 等[14]將Ce-TZP/ Al2O3和Y-TZP 植入大鼠股骨中，觀察到成骨細(xì)胞緊密黏附在兩種氧化鋯種植體上并生長到植入體表面；兩種材料骨界面的剪切強(qiáng)度在2 周時相似，4 周、8 周時，Ce-TZP/ Al2O3種植體界面剪切強(qiáng)度高于對照組；兩種材料在骨髓、皮質(zhì)骨區(qū)的BIC 相似，無顯著性差異[15]。Oshima 等[16]將硫酸處理的鈦和55%HF 處理Ce-TZP/ Al2O3植入大鼠股骨中，愈合2 周和4 周后，生物力學(xué)推入實驗測得的Ce-TZP/ Al2O3骨結(jié)合強(qiáng)度比鈦植入物高1.6倍。Kohal 等[17]將雙相磷酸鈣噴砂的鈦種植體和致密氧化鋯涂層的Ce-TZP/ Al2O3植入羊的肱骨中，生物力學(xué)測試顯示Ce-TZP/ Al2O3與骨結(jié)合的強(qiáng)度高于鈦種植體。Chacun 等[18]將雙相磷酸鈣噴砂的鈦種植體和碳化硅噴砂后HF/ HNO3酸蝕的Ce-TZP/ Al2O3/ SrAl12O19的種植體植入犬的下頜骨中，在4 周和13 周分別進(jìn)行檢測，兩種植體BIC 值并無顯著差異，可以觀察到植體周圍頰舌側(cè)骨BIC值和皮質(zhì)骨密度增加。Ce-TZP/ Al2O3種植體的體外、動物實驗結(jié)果顯示Ce-TZP/ Al2O3具有良好的骨結(jié)合能力，但鑒于目前研究中使用的細(xì)胞、動物模型、植入時間、位置以及材料表面處理方式不同，無法直接比較不同實驗的研究結(jié)果，未來研究者在進(jìn)行此類實驗時有必要設(shè)立對照組及標(biāo)準(zhǔn)化的條件。

成骨細(xì)胞的遷移、黏附并生長到植入體表面對骨結(jié)合界面的形成具有至關(guān)重要的作用。Luo 等[19]研究發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞在NANOZR 表面上初始黏附是由整合素和肝素敏感分子調(diào)控的。含RGD 序列的整合素和heparin-sensitive 蛋白分別通過調(diào)控細(xì)胞極性和應(yīng)激纖維形成，協(xié)同調(diào)控NANOZR 上的細(xì)胞形態(tài)和增殖。Sun 等[20]研究表明，Syndecans通過影響肌動蛋白絲組成的細(xì)胞骨架進(jìn)而影響成骨細(xì)胞在其表面的黏附、增殖，其中Syndecan-2在NANOZR 上對成骨細(xì)胞黏附的影響更為顯著，并可部分調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的增殖。骨結(jié)合的生物學(xué)過程受到種植體周圍細(xì)胞、信號分子等骨微環(huán)境的影響，復(fù)雜的分子調(diào)控在骨結(jié)合過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[21]。然而，關(guān)于Ce-TZP/ Al2O3材料的骨結(jié)合機(jī)制尚未得到充分的研究。研究者應(yīng)進(jìn)一步了解該材料與骨結(jié)合、軟組織結(jié)合相關(guān)的分子網(wǎng)絡(luò)，尋找相關(guān)分子靶點(diǎn)，為提升種植修復(fù)效果提供良好的理論基礎(chǔ)。

2.Ce-TZP/ Al2O3 作為種植基臺的應(yīng)用研究

與金屬鈦和鈦合金相比，氧化鋯基臺與周圍軟組織顏色更協(xié)調(diào)，不會導(dǎo)致齦緣透出灰藍(lán)色，其優(yōu)良的美學(xué)性能滿足對種植美學(xué)修復(fù)的要求。學(xué)者對氧化鋯基臺的力學(xué)可靠性進(jìn)行研究，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，氧化鋯基臺的力學(xué)強(qiáng)度可滿足前牙區(qū)的最大功能咬合力，可用于前牙區(qū)美學(xué)修復(fù)，然而用于前磨牙和磨牙區(qū)時，應(yīng)該謹(jǐn)慎考慮[22]。

種植體的長期穩(wěn)定除有賴于良好的骨結(jié)合狀態(tài)外，也受到種植體周圍軟組織附著情況的影響。種植體周圍黏膜組織形成黏膜附著或穿黏膜附著，實現(xiàn)生物學(xué)封閉，這是隔絕種植體周圍骨組織與口腔環(huán)境的重要屏障[23]。Okabe 等[24]研究發(fā)現(xiàn)Ce-TZP/ Al2O3基臺可以與周圍上皮組織形成半橋粒-基底板亞結(jié)構(gòu)的附著復(fù)合體，形成生物封閉屏障，從而獲得穩(wěn)定的環(huán)境條件。細(xì)菌在氧化鋯上的附著已經(jīng)在體外和體內(nèi)進(jìn)行了大量研究，主要是與鈦進(jìn)行比較。目前大多報道顯示氧化鋯表面與鈦表面相比細(xì)菌含量和細(xì)菌生物膜的聚集降低[25]。Akiyama等[26]將人牙齦成纖維細(xì)胞(HGF-1)培養(yǎng)在兩種不同表面粗糙度(Ra0.9 和Ra0.02)的鈦盤和Ce-TZP/Al2O3盤上，結(jié)果顯示：Ra0.02 的Ce-TZP/ Al2O3相比鈦盤及Ra0.9 的Ce-TZP/ Al2O3盤表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞附著、增殖以及胞外基質(zhì)的合成，Ra0.9的鈦和Ce-TZP/ Al2O3表面有較高的初始生物膜附著，研究表明，Ce-TZP/ Al2O3表面粗造度的降低更有利于種植體與軟組織形成良好的生物封閉。材料表面粗糙度、濕潤性及表面化學(xué)成分等均會影響細(xì)菌的初始黏附。但是目前因研究設(shè)計、統(tǒng)計方法等存在差異，無法直接比較不同實驗的研究結(jié)果。今后的研究應(yīng)集中在研究方法改進(jìn)，研究人員應(yīng)關(guān)注并說明基臺表面粗糙度、濕潤性及化學(xué)成分等表面特征。此外，研究者可通過表面改性的方法在Ce-TZP/ Al2O3表面引入抗菌涂層，進(jìn)一步研究其抗菌性能，以期早日將Ce-TZP/ Al2O3應(yīng)用為永久基臺材料。

3.Ce-TZP/ Al2O3 作為修復(fù)體的應(yīng)用研究

氧化鋯全瓷材料具有良好的美學(xué)性能、生物相容性和力學(xué)性能，目前已逐漸取代金-瓷修復(fù)體，廣泛用于修復(fù)領(lǐng)域。Y-TZP 修復(fù)體采用先加工成型后燒結(jié)的制備方式，因燒結(jié)過程中存在約25%的收縮，所以修復(fù)體加工精度提升較困難[27]。而Ce-TZP/ Al2O3復(fù)相陶瓷因具有特殊優(yōu)良的力學(xué)性能，可以先燒結(jié)后加工成型，從而可提高修復(fù)體的加工精度[28]。

Ce-TZP/ Al2O3具有相互嵌合的晶內(nèi)納米結(jié)構(gòu)，納米尺寸的Ce-TZP 或Al2O3顆粒分別位于亞微米尺寸的Al2O3或Ce-TZP 顆粒中，光散射通常發(fā)生在晶界處[29]。另一方面，Ce-TZP/ Al2O3具有較高的氧化鋁含量。氧化鋯光折射率(2.15)比氧化鋁的光折射率(1.76)大，雙折射率差值越大，反射損失越大，因此Ce-TZP/ Al2O3復(fù)合材料透光率較低。Shiraishi 等[30]研究了NANOZR 和商用Y-TZP(Cerconbase)的光學(xué)性能，結(jié)果顯示NANOZR透光率低于Cerconbase 的透光率；兩種材料的透光率、半透明性隨材料厚度增加呈指數(shù)函數(shù)下降，當(dāng)NANOZR 厚度大于0.3mm 時，表現(xiàn)出極不透明。因此，從美觀角度考慮，NANOZR 可用于雙層結(jié)構(gòu)全瓷冠的內(nèi)冠材料，外面可為其他材料制作的飾瓷。

Tanaka 等[28]通過對15 名患者22 顆Ce-TZP/Al2O3材料制作的單冠、貼面、三單位固定橋進(jìn)行3 年的隨訪觀察，并記錄修復(fù)體保留率、繼發(fā)齲、邊緣完整性、放射影像以及探診出血指數(shù)、牙周袋深度，結(jié)果表明有一個修復(fù)體因基牙折斷拔除，修復(fù)體存活率為95.2%，36 個月的隨訪期間并未觀察到探診出血指數(shù)、牙周袋深度以及影像的顯著變化。

除了用Ce-TZP/ Al2O3材料制作冠修復(fù)體，學(xué)者嘗試將Ce-TZP/ Al2O3應(yīng)用于上頜全口義齒的支架材料。Hagiwara 等[31]臨床病例報道用Ce-TZP/Al2O3材料制作上頜全口義齒和下頜無牙頜種植體支持的全口義齒的支架，3 年的隨訪期間，未觀察到明顯生物學(xué)和機(jī)械學(xué)并發(fā)癥。Ce-TZP/ Al2O3復(fù)相陶瓷用于義齒支架材料時，具有比鈷鉻比重小、質(zhì)輕，支架的厚度可以減小到0.55mm，并可用CAD/ CAM 個性化制作支架等優(yōu)點(diǎn)[30]。但是目前相關(guān)病例報告和臨床研究較少，需要進(jìn)一步的中長期觀察該材料在支架材料方面的應(yīng)用。

4.Ce-TZP/ Al2O3 在增材制造方面的應(yīng)用

增材制造技術(shù)自提出以來就引起人們的廣泛關(guān)注，具有材料利用率高，可定制形狀復(fù)雜的產(chǎn)品等優(yōu)點(diǎn)，已被逐漸應(yīng)用于復(fù)雜結(jié)構(gòu)陶瓷的個性化設(shè)計和制造。Goyos-Ball 等[32]采用3D 打印技術(shù)制備Ce-TZP/ Al2O3，并將Saos-2 細(xì)胞接種到材料表面，對樣品進(jìn)行了細(xì)胞毒性測試、ALP 活性檢測、PCR 檢測，結(jié)果顯示：具有200 微米孔徑、孔隙率為30%的Ce-TZP/ Al2O3樣本的壓縮強(qiáng)度與皮質(zhì)骨類似；體外實驗顯示該材料具有接近100%的細(xì)胞存活率，無細(xì)胞毒性；并且Ce-TZP/ Al2O3能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞在其表面的黏附、增殖和分化，該技術(shù)制備的Ce-TZP/ Al2O3可用作骨支架材料。此外，Ce-TZP/ Al2O3復(fù)相陶瓷具有良好的可靠性，用AM 技術(shù)制造時，即便產(chǎn)生較大缺陷，依然可以保持較高的強(qiáng)度，可用于制備本身結(jié)構(gòu)存在固有缺陷的致密材料[27]。

5.小結(jié)

Ce-TZP/ Al2O3復(fù)相陶瓷具有良好的抗低溫老化特性以及優(yōu)良的綜合力學(xué)性能，目前已嘗試將其用于種植體、基臺、冠修復(fù)體、全口義齒的支架材料等方面以及增材制造領(lǐng)域。Ce-TZP/ Al2O3復(fù)相陶瓷目前在國內(nèi)沒有審批通過的產(chǎn)品，該陶瓷缺乏長期的臨床結(jié)果數(shù)據(jù)的支持，其遠(yuǎn)期的臨床效果仍有待進(jìn)一步的探究。隨著Ce-TZP/ Al2O3復(fù)相陶瓷研究的不斷深入，不斷優(yōu)化其生物特性，未來Ce-TZP/ Al2O3復(fù)相陶瓷將會廣泛應(yīng)用于口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。