伴腎皮質壞死急性腎損傷患者的臨床特點及預后

王 楊 周玉超 孫志遠 李 喆 許書添 李世軍

腎皮質壞死(RCN)是一種病理學診斷,以腎臟皮質伴部分髓質組織凝固性壞死為特征,主要是由于腎動脈長時間灌注嚴重減少(如血管痙攣、微血管損傷或血管內凝血)所致。RCN進展迅速,病情兇險,腎功能嚴重損傷且難以恢復,易進展至終末期腎病(ESRD)[1],而其發(fā)病誘因及預后轉歸等仍缺乏大規(guī)模研究。本文通過總結就診于國家腎臟疾病臨床醫(yī)院研究中心并經腎臟MRI或腎穿刺活檢明確診斷為RCN的急性腎損傷(AKI)患者的臨床特征及預后,以期提高對RCN的認識。

對象和方法

研究對象2000年1月至2021年7月就診于國家腎臟疾病臨床醫(yī)院研究中心,且通過腎臟MRI和(或)腎穿刺活檢明確診斷為RCN的AKI患者。

研究方法回顧性收集患者病史,記錄入選患者年齡、性別、病程、臨床表現,雙腎超聲和MRI檢查結果。記錄實驗室檢查結果:尿常規(guī),尿沉渣紅細胞計數;血常規(guī),血清白蛋白 (Alb)、血清肌酐(SCr)、N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP),血紅蛋白,補體C3/C4,抗磷脂相關抗體,如抗β2糖蛋白1抗體(β2GP1抗體)、狼瘡抗凝物(LA)、抗心磷脂抗體(ACA)等指標。行腎臟穿刺的患者同時記錄腎臟病理結果。

RCN的診斷主要依賴于影像學表現和病理結果[2-3]。影像學表現為在MRI 的T2加權像上腎皮質出現低信號,提示缺血壞死;病理表現為腎小管和腎小球凝固樣壞死,細胞核蒼白固縮,當合并血栓性微血管病(TMA)時,可見內皮細胞腫脹,血管壁呈洋蔥皮樣改變。HELLP綜合征診斷標準:在確診妊高癥的基礎上出現微血管病性溶血、肝酶升高[谷草轉氨酶(ALT)≥40 U/L或谷丙轉氨酶(AST)≥70 U/L]、血小板減少(<100×109/L)[4]。ESRD定義為根據CKD-EPI公式估算的腎小球濾過率(eGFR)≤15 ml/(min·1.73 m2)或進入維持性透析?？沽字C合征(APS)的診斷參照2006年悉尼國際血栓止血學會(ISTH)會議修訂的《札幌APS分類診斷標準》[5]。

統(tǒng)計學方法采用《SPSS 26.0》軟件進行統(tǒng)計分析,正態(tài)分布計量資料采用均數±標準差表示,偏態(tài)分布計量資料以中位數表示;根據數據是否正態(tài),組間比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whiteny非參數檢驗。計數資料采用百分比表示;計數資料采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一般資料20例患者中女性17例、男性3例,平均年齡(31.8±9.8)歲。妊娠相關RCN患者13例:8例有流產史,8例妊高癥,6例圍產期大出血,2例發(fā)生彌散性血管內凝血(DIC),1例合并APS,2例合并膿毒癥(表1)。

表1 妊娠相關腎皮質壞死患者一般資料、治療方式及預后

非妊娠相關RCN患者7例:3例系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者,抗心磷脂抗體均為陽性;2例為革蘭陰性菌感染導致的膿毒癥,其中1例合并冷球蛋白血癥;1例為多發(fā)性大動脈炎,1例為主動脈夾層(表2)。

表2 非妊娠相關腎皮質壞死患者一般資料及預后

臨床表現所有患者發(fā)病后均快速發(fā)生少尿、無尿,SCr迅速升高,入院SCr 574.6±256.4(235.1～1233.2)μmol/L。從發(fā)病至進入透析時間為平均8±6.5(1～30)d,其中妊娠相關RCN組進展更為迅速(妊娠組vs非妊娠組 5.3 dvs13.0 d,P=0.007)。11例患者在發(fā)病后有胸悶氣促、無法平臥、NT-proBNP顯著升高等心力衰竭的表現,這一特點在妊娠相關RCN患者中更為突出(急性心力衰竭患者:妊娠組vs非妊娠組 9/13vs2/7,P<0.05)。6例患者伴低補體血癥。尿檢多表現為中到大量的蛋白尿和血尿,尿液紅細胞形態(tài)可為均一型和非均一型。

MRI結果共有11例患者進行了腎臟MRI檢查。病變較為局限者,在T2加權像中皮髓交界處可見局部低信號區(qū)(圖1A、B:非妊娠組,例3);腎皮質散在壞死的患者,MRI腎皮質呈斑片狀改變,有多個小的高信號區(qū)域被低信號區(qū)域隔開(圖1C、D:妊娠組,例11);病變較為廣泛者,MRI表現為腎皮質在T2加權像中皮髓交界處廣泛的低信號區(qū),該患者最終進入到ESRD(圖1E、F:妊娠組,例6)。

圖1 不同程度腎皮質壞死在腎臟MRI的表現A、B:局部腎皮質壞死,T2像上橫斷位及冠狀位局部呈低信號;C、D:散在腎皮質壞死, T2像上橫斷位及冠狀位呈斑片狀低信號表現,高信號區(qū)域被低信號區(qū)域隔開,成串珠樣改變;E、F:廣泛腎皮質壞死,T2像上橫斷位及冠狀位見皮質呈彌漫性低信號表現,呈花瓣樣改變

在病程的不同階段,患者MRI表現不同。第9例妊娠相關RCN患者在病程1月時,T2加權像上未見到典型低信號表現(圖2A),而發(fā)病后2月復查可見腎皮質典型的彌漫低信號表現(圖2B)。

腎臟病理12例患者行腎穿刺活檢,典型的病理改變?yōu)槟I小管和腎小球凝固樣壞死,細胞核蒼白固縮,甚至消失(圖3A);合并TMA或HELLP綜合征的RCN,表現為小動脈管腔狹窄甚至閉鎖,血栓形成及動脈壁節(jié)段透明樣變性等改變(圖3B～D)。免疫熒光多無特異性染色。非妊娠相關組患者例7腎臟病理診斷為狼瘡性腎小球腎炎。

圖3 腎皮質壞死患者病理結果A:腎小管和腎小球凝固樣壞死,細胞核蒼白固縮,甚至消失(PAS,×400);B～D:合并血栓性微血管病或HELLP綜合征的腎皮質壞死,表現為小動脈管腔狹窄,甚至閉鎖,血栓形成及動脈壁節(jié)段透明樣變性等改變(B、C:PAS,×200;D:Masson三色,×400)

預后13例妊娠相關RCN患者中,9例患者進入ESRD,其中2例接受腎移植,6例進入維持性血液透析,1例末次隨訪SCr 476.5 μmol/L,eGFR 9.5 ml/(min·1.73 m2),暫未開始透析;其余3例末次隨訪SCr 83.1～141.4 μmol/L,eGFR 42～81 ml/(min·1.73m2),1例失訪。9例妊娠相關RCN患者入院后發(fā)現腎萎縮,發(fā)病至發(fā)現腎臟萎縮時間5～120 d。非妊娠相關RCN患者,在隨訪時間內均未進入ESRD,原發(fā)病為多發(fā)性大動脈炎的患者(非妊娠組例3)及原發(fā)病為主動脈夾層的患者(非妊娠組例4)發(fā)生了腎動脈受累側單側腎萎縮。所有患者中,由基線腎臟功能完全正常發(fā)展至發(fā)現腎臟萎縮時間為40.6±20.9(5～57)d。

討 論

RCN是一種罕見的導致快速進展性腎衰竭的病理改變,常繼發(fā)于腎皮質缺血腎灌注顯著降低,多由血管痙攣、狹窄、血管內皮損傷或凝血功能障礙所致。本文報道了近20年來在國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心確診為RCN的病例,總結其臨床和預后特點,以期提高對RCN的警惕性。

既往研究表明產科因素是RCN的最主要病因,由于發(fā)展中國家圍產期管理相對落后,國際上研究普遍認為發(fā)展中國家RCN發(fā)生率高于發(fā)達國家,RCN在所有發(fā)達國家AKI病因中占2%左右,而在發(fā)展中國家占AKI病因的6%～7%[6-7]。隨著醫(yī)療水平的提高和醫(yī)療條件的改善,發(fā)展中國家產科相關RCN的發(fā)生率已呈逐漸下降趨勢。Frimat等[8]報道了18例繼發(fā)于產后出血的RCN,所有患者均進入ESRD。作者同時指出接受氨甲環(huán)酸治療可能是發(fā)生RCN的危險因素。本研究中6例妊娠相關RCN患者發(fā)生圍產期大出血,其中5例進入ESRD,但未能明確這些患者是否曾接受氨甲環(huán)酸治療。Ramachandran等[9]報道了21例妊娠期RCN,其中20例并發(fā)溶血尿毒綜合征(HUS),9例患者出現補體C3降低,作者認為此類患者可能存在補體系統(tǒng)的遺傳缺陷,在圍產期創(chuàng)傷打擊下補體異常激活,參與了TMA及RCN的發(fā)生。在本研究中,排除狼瘡和冷球蛋白血癥后,尚有2例患者出現補體C3/C4下降,印證了上述研究的結果,但補體在RCN發(fā)生過程中的作用到底如何,有待進一步研究去探索,進行基因相關檢測可能是有效的研究手段之一。

除上述較大樣本的報道以外,還有部分RCN的案例報道。排除腎動脈病變導致的腎臟直接缺血梗死,RCN的發(fā)病機制主要包括以下幾點。

內皮細胞損傷內毒素(感染、膿毒癥)、高血壓(妊高癥、HELLP綜合征)等介導內皮細胞損傷,損傷的內皮細胞發(fā)生腫脹導致管腔狹窄,內皮屏障破壞后凝血激活導致大量微血栓形成,影響腎皮質血供,最終導致RCN的發(fā)生。Ye等[10]報道了41例HELLP綜合征合并AKI且腎功能持續(xù)不恢復的病例,6例行腎活檢,其中1例為RCN,最終發(fā)展為慢性腎功能不全。作者指出HELLP綜合征孕產婦在分娩后腎功能長期間不能恢復時,應進行腎活檢以指導治療和判斷預后。

APS APS是以反復發(fā)生的血栓形成為特點的綜合征,其中狼瘡抗凝物以及抗心磷脂抗體都是導致血栓形成的危險因素[11]。妊娠中后期胎盤血管血栓形成及胎盤梗死導致胎盤功能下降常導致反復流產,血栓形成如發(fā)生于血流豐富的腎皮質,則會導致RCN。Kim等[12]報道了1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并APS的病例,腎臟表現為AKI并快速發(fā)生無尿,最終通過影像學診斷為RCN;Vigneau等[13]則報道了1例肺表皮樣癌并發(fā)APS,其腎臟表現為RCN;本研究妊娠相關RCN患者中,有1例既往有流產病史并診斷為APS;非妊娠相關RCN患者中,3例SLE患者均存在抗磷脂抗體陽性。

DIC DIC導致RCN多繼發(fā)于蛇咬傷等[14],而在產科患者中,羊水、脂肪栓塞等都是DIC的常見病因。Frimat等[8]報道的妊娠相關RCN中,有11/18例患者繼發(fā)于DIC,作者認為DIC過程中廣泛微血栓形成可能導致RCN。本研究中亦有2/13例患者發(fā)生了DIC。

綜上所述,我們認為內皮細胞損傷及微血栓形成可能是RCN發(fā)生的重要病理生理機制。

RCN的診斷主要依靠影像學和病理,其中腎臟MRI可作為首選,相較于增強CT,MRI對于缺血更為敏感,尤其在T2像上,在亞急性期或慢性期可以發(fā)現典型的片狀低信號影。早期MRI檢查結果可能對腎臟損傷程度評價過重,類似于心肌缺血時發(fā)生的心肌頓抑,因此在何時進行腎臟MRI檢查以明確損傷程度目前存在爭議[3]。腎穿刺活檢是診斷腎皮質壞死的金標準之一,但其只能對局部病變進行分析,對腎臟整體病變判斷幫助有限。本研究中非妊娠相關RCN組例7的原發(fā)病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴抗心磷脂抗體陽性,腎臟MRI發(fā)現RCN但腎臟病理僅見狼瘡性腎小球腎炎病理表現,體現了腎穿刺活檢診斷RCN的局限性。

RCN的治療目前無實質性進展,治療的基礎是早期恢復血流動力學穩(wěn)定,及時糾正凝血功能紊亂。早期進行腎臟替代治療,一方面可以快速清除毒素及炎性介質,維持內環(huán)境穩(wěn)定,減輕全身炎癥反應,另一方面減輕容量負荷[15]。此外,積極治療原發(fā)病,如控制過高的血壓,積極抗感染治療,也是早期治療RCN需要重點關注的方面。若原發(fā)病明確為HUS,血漿置換可能是較為理想的療法,但其治療效果目前并沒有確切的報道。結合既往治療經驗,我們認為減少微血栓的形成可能是治療的重點,適當的抗凝有可能改善腎皮質缺血狀態(tài)。RCN可為雙側廣泛病變,也可形成局限性病變,病變范圍和其預后有著很大聯系。而在我們的研究中,亦并非所有患者均進入ESRD,既往研究認為壞死的程度和范圍是影響遠期預后的重要因素[16]。陳惠萍等[7]根據病變范圍將RCN分為不完全型及完全型,對判斷患者預后有指導意義。

本研究是一項回顧性觀察性研究,樣本量較少,部分患者缺失MRI或腎活檢病理資料。對于個別低補體血癥的患者,在回顧性資料中未能明確其病因。部分患者失訪,部分患者隨訪中未獲得準確數據資料。

小結:RCN發(fā)生的直接原因為腎皮質缺血,可繼發(fā)于腎動脈血管病變以及膿毒癥、APS、DIC、TMA、HELLP綜合征等內皮細胞損傷后發(fā)生的凝血功能障礙、微血栓形成,且進展十分迅速。妊娠相關RCN更易發(fā)生急性心衰,且腎臟預后更差,應引起臨床醫(yī)生的關注。MRI用于診斷RCN具有風險小、能反映腎臟整體病變的優(yōu)點。