糖尿病患者視盤血流密度和視盤旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度的定量研究

吳慧慧, 張 雪, 王 艷, 劉 彥, 羅 娜, 陳 放

(揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院, 1. 眼科, 2. 內(nèi)分泌科, 江蘇 揚州, 225000)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病(DM)最常見的微血管并發(fā)癥，目前已經(jīng)成為中國工作年齡人群致盲的主要原因[1-2]。既往研究[3]顯示, DM患者出現(xiàn)臨床可見視網(wǎng)膜病變前，已存在視網(wǎng)膜神經(jīng)血管損害。近年來，大部分學(xué)者將研究的目光集中于視網(wǎng)膜的黃斑區(qū)，忽略了視盤。有學(xué)者[4-5]對DM患者的視盤部微循環(huán)和神經(jīng)纖維層的改變進(jìn)行了研究，但結(jié)論并不一致。本研究基于光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)技術(shù)，定量分析不合并糖尿病視網(wǎng)膜病變(noDR)DM患者和合并輕中度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)DM患者的視盤部微循環(huán)、神經(jīng)纖維層指標(biāo)，探討DR早期視盤部微循環(huán)和結(jié)構(gòu)的影像學(xué)表現(xiàn)，為DR患者的早期健康管理和個性化診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月—2021年1月在蘇北人民醫(yī)院就診的DM患者72例為研究對象。由內(nèi)分泌科醫(yī)生依據(jù)美國糖尿病學(xué)會糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]確診1型或2型DM, 再經(jīng)蘇北人民醫(yī)院眼科資深眼底病醫(yī)生按照糖尿病視網(wǎng)膜病變國際分期標(biāo)準(zhǔn)將DM患者分為noDR組和輕中度NPDR組。noDR組52例，其中男32例，女20例, 97只眼；輕中度NPDR組20例，其中男11例，女9例, 30只眼。同時納入同期體檢的年齡、性別相匹配的健康者30例(53只眼)作為對照組，其中男16例，女14例。本研究為經(jīng)由揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，并取得參與者書面知情同意的橫斷面研究。

noDR組和輕中度NPDR組納入標(biāo)準(zhǔn): 符合美國糖尿病學(xué)會糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的1型或2型DM患者[6]; 年齡≥18周歲者。眼底無任何臨床可見DR表現(xiàn)者納入noDR組，眼底為輕度或中度NPDR表現(xiàn)者納入輕中度NPDR組。noDR組和輕中度NPDR組排除標(biāo)準(zhǔn): DM合并可能影響眼底的全身疾病者，如阿爾茨海默病、帕金森病、缺血性心臟病等；任何原因或不明原因的黃斑水腫者；合并其他眼底疾病者，如老年性黃斑變性、黃斑前膜、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等；有青光眼既往史患者，或眼壓>21 mmHg者，或雙眼眼壓差>5 mmHg者；合并屈光不正≥1.00 D者; 既往有內(nèi)眼治療史患者，包括視網(wǎng)膜激光光凝、玻璃體腔藥物注射、玻璃體切除術(shù)等(超過6個月的白內(nèi)障手術(shù)史除外)；屈光介質(zhì)混濁影響OCTA圖像獲取或獲取圖像質(zhì)量<6/10者。

對照組納入標(biāo)準(zhǔn): 既往無DM病史，血糖和糖化血紅蛋白正常者; 眼底無異常且既往無眼病及眼部手術(shù)史者; 最佳矯正視力≥1.0, 且屈光度絕對值≤1.00 D者。對照組排除標(biāo)準(zhǔn): 有嚴(yán)重心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等可能影響眼血流和神經(jīng)元的全身性疾病患者; 屈光介質(zhì)混濁影響OCTA圖像獲取或獲取圖像質(zhì)量<6/10者。

1.2 方法

收集研究對象的一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等。DM患者另需記錄糖尿病類型及病程。采集參與者靜脈血，測定糖化血紅蛋白(HbA1c)和總膽固醇(TC)。使用慢性腎臟病協(xié)會(CKD-EPI)公式計算估算腎小球濾過率(eGFR)。

3組受檢者均采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測定最佳矯正視力(BCVA), 并轉(zhuǎn)換為對數(shù)視力表 (LogMAR)視力；采用非接觸眼壓計測量眼壓; 雙眼充分散瞳后，經(jīng)裂隙燈生物顯微鏡檢查雙眼眼底，并進(jìn)行眼底照相。受檢眼充分散瞳后，由一位經(jīng)驗豐富的眼科技術(shù)員采用光學(xué)相干斷層掃描儀 (RTVue XR, 美國Optovue公司)進(jìn)行掃描。選擇Angio Disc 4.5 mm模式，調(diào)整OCTA儀器至合適高度，受檢者端坐于儀器前，下巴置于下方下巴托上，前額緊貼上方額托，緊閉雙唇，調(diào)整掃描鏡頭至與瞳孔對齊，囑受檢者注視固視目標(biāo)即鼻側(cè)藍(lán)色“十”字標(biāo)記，將掃描鏡頭緩慢推進(jìn)后開始掃描，獲得清晰視盤區(qū)4.5 mm×4.5 mm的OCTA圖像。掃描過程中，受檢眼始終注視固視目標(biāo)，盡量減少移動和瞬目。圖像信號質(zhì)量指數(shù)>6的OCTA圖像被予以采納。

1.3 觀察指標(biāo)

采用儀器內(nèi)置Angio Vue軟件系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集?？傃髅芏?tVD), 指血流灌注面積與總測量面積的比值，包括大血管和毛細(xì)血管。將儀器內(nèi)置軟件自動去大血管化后獲得的毛細(xì)血管血流灌注面積與總測量面積的比值定義為毛細(xì)血管血流密度(cVD)。視盤區(qū)被分為視盤內(nèi)和視盤旁。視盤內(nèi)是指以視盤為中心，直徑為2 mm的圓形區(qū); 視盤旁是指以視盤為中心，直徑2 mm和4 mm的圓之間的環(huán)形區(qū)域。視盤旁又分為上半側(cè)、下半側(cè)(以0～180 °線分界)以及顳側(cè) (T)、上方 (S)、鼻側(cè)(N)、下方(I)(45～225 °線與135～315 °線交叉分界)，共6個分區(qū)(圖1)。分別記錄視盤、視盤內(nèi)、視盤旁及各分區(qū)tVD、cVD, 以及視盤旁及各分區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(pRNFL)厚度。

A: 視盤內(nèi); B: 視盤旁(黃色區(qū)域代表測量范圍)。T: 顳側(cè); S: 上方; N: 鼻側(cè); I: 下方。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料比較

對照組、noDR組、輕中度NPDR組年齡、性別構(gòu)成、LogMAR BCVA、收縮壓、舒張壓、BMI、血總膽固醇、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。noDR組與輕中度NPDR組的DM類型、DM病程、HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 各組視盤區(qū)血流密度比較

對照組、noDR組和輕中度NPDR組的視盤整體(包括視盤內(nèi)、視盤旁、視盤旁上半側(cè)、視盤旁下半側(cè))tVD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組視盤總血流密度比較 [M(P25, P75)] %

noDR組視盤cVD低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組視盤內(nèi)cVD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。noDR組視盤旁cVD低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。輕中度NPDR組視盤旁cVD低于對照組，高于noDR組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。noDR組下半側(cè)cVD低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 其他分區(qū)cVD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

%

2.3 各組pRNFL厚度比較

對照組、noDR組、輕中度NPDR組視盤旁pRNFL厚度分別為(117.98±10.60)、(111.37±10.19)、(116.7±10.81) mm。noDR組pRNFL厚度小于對照組，輕中度NPDR組pRNFL厚度大于noDR組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 對照組與輕中度NPDR組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

視盤旁進(jìn)一步分區(qū)比較，在視盤旁的上半側(cè)、下半側(cè)、鼻側(cè)和下方分區(qū)中，noDR組pRNFL厚度均小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組與輕中度NPDR組pRNFL厚度在所有視盤旁分區(qū)中比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在視盤旁的下半側(cè)和下方分區(qū)中，輕中度NPDR組pRNFL厚度大于noDR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

mm

2.4 DM患者pRNFL厚度與視盤旁cVD之間的相關(guān)性分析

在視盤旁及其6個分區(qū)中, DM患者pRNFL厚度與對應(yīng)cVD均呈正相關(guān)，其中顳側(cè)呈弱相關(guān)，其余分區(qū)均呈中等程度相關(guān)。見表4。

表4 DM患者pRNFL厚度與對應(yīng)cVD的相關(guān)性分析

3 討 論

DM不僅會造成黃斑區(qū)損害，視盤區(qū)微循環(huán)和神經(jīng)結(jié)構(gòu)也會受累。本研究使用OCTA研究DM患者視盤部微循環(huán)和神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變發(fā)現(xiàn): noDR的DM患者視盤、視盤旁cVD均較對照組降低; noDR的DM患者pRNFL厚度較正常人變薄，而輕中度NPDR患者pRNFL厚度較noDR的DM患者增厚; DM患者pRNFL厚度與cVD呈正相關(guān)。

近年來，研究[7]發(fā)現(xiàn)較正常人而言, noDR的DM患者已出現(xiàn)黃斑區(qū)血流密度下降、中心凹無血管區(qū)面積擴大，且隨著DR嚴(yán)重程度的增加，黃斑區(qū)微循環(huán)損害加重[8]。有研究[4, 9]顯示，不僅在黃斑區(qū)，早在DR臨床前期視盤部微循環(huán)亦已受到損害。李海東等[10]使用OCTA研究發(fā)現(xiàn)，DM患者視盤旁cVD顯著低于正常人，但該研究并未對DM患者根據(jù)眼底有無DR進(jìn)一步分析。本研究將DM患者根據(jù)眼底情況分為noDR組和輕中度NPDR組，結(jié)果顯示, noDR組視盤cVD較對照組降低，與相關(guān)研究[4]結(jié)果一致，表明早在DR臨床前期, DM患者已發(fā)生視盤微血管異常。血流密度受到血管數(shù)量、血管長度以及血管直徑的影響。本研究認(rèn)為, DM患者視盤毛細(xì)血管因DM引起的缺血、缺氧，早期毛細(xì)血管可能發(fā)生收縮，而隨著損害的不斷加重，毛細(xì)血管可出現(xiàn)代償性擴張。輕中度NPDR的DM患者視盤cVD低于對照組，高于noDR組，但差異不顯著，可能與樣本量較小有關(guān)。在對視盤進(jìn)一步分區(qū)研究時發(fā)現(xiàn), DM患者視盤旁cVD較正常人降低，而視盤內(nèi)cVD并未降低，可能與血流密度與毛細(xì)血管和視盤之間的距離有關(guān)[11]。血流下降導(dǎo)致血流儲備減低，距離遠(yuǎn)的血管先收縮，因此視盤旁血流密度較視盤內(nèi)先變化。此外，本研究中各組間視盤tVD無顯著差異，而cVD差異顯著，這可能是因為DM主要損害毛細(xì)血管。這些發(fā)現(xiàn)提示早在DR的臨床前期，DM患者視盤部微循環(huán)已出現(xiàn)異常，同時視盤旁cVD對于微循環(huán)異常更為靈敏。

視網(wǎng)膜電圖、微視野和神經(jīng)視網(wǎng)膜組織學(xué)研究[12-14]發(fā)現(xiàn), DR可造成神經(jīng)視網(wǎng)膜改變。研究[15]發(fā)現(xiàn), noDR的DM患者視網(wǎng)膜發(fā)生神經(jīng)退行性病變的表現(xiàn)為pRNFL厚度變薄，并認(rèn)為是DM患者DR臨床前期視盤結(jié)構(gòu)的特征性改變。本研究也證實noDR的DM患者pRNFL厚度較正常人變薄，與上述研究結(jié)果相似。而對于NPDR患者pRNFL厚度的變化，既往研究的結(jié)果并不一致。有研究[16-17]發(fā)現(xiàn), NPDR患者pRNFL厚度較noDR的DM患者變薄。而有研究[18]發(fā)現(xiàn)，輕中度NPDR患者pRNFL厚度較noDR的DM患者增厚，該研究與本研究結(jié)果類似。分析原因可能是在DM早期，視盤旁cVD的降低影響了pRNFL的營養(yǎng)供應(yīng)，從而導(dǎo)致pRNFL厚度變薄，但是隨著視盤旁cVD的進(jìn)一步降低，可能引起細(xì)胞水腫，表現(xiàn)為pRNFL厚度增厚。本研究中，與對照組相比，noDR的DM患者pRNFL厚度在視盤旁及視盤旁上半側(cè)、下半側(cè)、鼻側(cè)和下方分區(qū)中均變薄，而視盤旁cVD僅在視盤旁及其下半側(cè)區(qū)中降低，推測DM引起的早期神經(jīng)視網(wǎng)膜改變可能早于視網(wǎng)膜微血管改變，但還需進(jìn)一步研究明確。

本研究發(fā)現(xiàn)，視盤旁cVD與pRNFL厚度呈正相關(guān)，表明DM患者視盤神經(jīng)及血管改變可能存在一定相關(guān)性，這與既往研究[5]結(jié)果一致。但有研究[19]并未發(fā)現(xiàn)NPDR患者視盤旁cVD與pRNFL厚度的相關(guān)性，其認(rèn)為DR引起的神經(jīng)、血管損害可能存在著不同的機制，但是該研究樣本量較小，且納入患者均為NPDR者，這可能是其與本研究結(jié)果存在差異的原因。但本研究仍存在一些局限性: 本研究為橫斷面研究，不能明確視盤旁cVD和pRNFL厚度變化的先后順序及機制，無法觀察微循環(huán)和神經(jīng)纖維層損害的具體過程; 樣本量有限，可能會造成數(shù)據(jù)的偏倚；缺乏對神經(jīng)功能的評估，未來還需要加入多焦視網(wǎng)膜電流圖等視網(wǎng)膜功能檢查進(jìn)一步分析。

綜上所述，采用OCTA可以觀察到DR臨床前期患者視盤微血管和神經(jīng)纖維層損害，且神經(jīng)纖維層損害較微血管損害更明顯。同時，DM患者視盤神經(jīng)和血管損害機制可能存在一定程度的相關(guān)性，但具體機制還需進(jìn)一步證實。