糖尿病患者視盤血流密度和視盤旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度的定量研究

吳慧慧, 張 雪, 王 艷, 劉 彥, 羅 娜, 陳 放

(揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院, 1. 眼科, 2. 內(nèi)分泌科, 江蘇 揚州, 225000)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病(DM)最常見的微血管并發(fā)癥，目前已經(jīng)成為中國工作年齡人群致盲的主要原因[1-2]。既往研究[3]顯示, DM患者出現(xiàn)臨床可見視網(wǎng)膜病變前，已存在視網(wǎng)膜神經(jīng)血管損害。近年來，大部分學(xué)者將研究的目光集中于視網(wǎng)膜的黃斑區(qū)，忽略了視盤。有學(xué)者[4-5]對DM患者的視盤部微循環(huán)和神經(jīng)纖維層的改變進行了研究，但結(jié)論并不一致。本研究基于光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)技術(shù)，定量分析不合并糖尿病視網(wǎng)膜病變(noDR)DM患者和合并輕中度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)DM患者的視盤部微循環(huán)、神經(jīng)纖維層指標(biāo)，探討DR早期視盤部微循環(huán)和結(jié)構(gòu)的影像學(xué)表現(xiàn)，為DR患者的早期健康管理和個性化診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月—2021年1月在蘇北人民醫(yī)院就診的DM患者72例為研究對象。由內(nèi)分泌科醫(yī)生依據(jù)美國糖尿病學(xué)會糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]確診1型或2型DM, 再經(jīng)蘇北人民醫(yī)院眼科資深眼底病醫(yī)生按照糖尿病視網(wǎng)膜病變國際分期標(biāo)準(zhǔn)將DM患者分為noDR組和輕中度NPDR組。noDR組52例，其中男32例，女20例, 97只眼；輕中度NPDR組20例，其中男11例，女9例, 30只眼。同時納入同期體檢的年齡、性別相匹配的健康者30例(53只眼)作為對照組，其中男16例，女14例。本研究為經(jīng)由揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，并取得參與者書面知情同意的橫斷面研究。

noDR組和輕中度NPDR組納入標(biāo)準(zhǔn): 符合美國糖尿病學(xué)會糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的1型或2型DM患者[6]; 年齡≥18周歲者。眼底無任何臨床可見DR表現(xiàn)者納入noDR組，眼底為輕度或中度NPDR表現(xiàn)者納入輕中度NPDR組。noDR組和輕中度NPDR組排除標(biāo)準(zhǔn): DM合并可能影響眼底的全身疾病者，如阿爾茨海默病、帕金森病、缺血性心臟病等；任何原因或不明原因的黃斑水腫者；合并其他眼底疾病者，如老年性黃斑變性、黃斑前膜、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等；有青光眼既往史患者，或眼壓>21 mmHg者，或雙眼眼壓差>5 mmHg者；合并屈光不正≥1.00 D者; 既往有內(nèi)眼治療史患者，包括視網(wǎng)膜激光光凝、玻璃體腔藥物注射、玻璃體切除術(shù)等(超過6個月的白內(nèi)障手術(shù)史除外)；屈光介質(zhì)混濁影響OCTA圖像獲取或獲取圖像質(zhì)量<6/10者。

對照組納入標(biāo)準(zhǔn): 既往無DM病史，血糖和糖化血紅蛋白正常者; 眼底無異常且既往無眼病及眼部手術(shù)史者; 最佳矯正視力≥1.0, 且屈光度絕對值≤1.00 D者。對照組排除標(biāo)準(zhǔn): 有嚴重心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等可能影響眼血流和神經(jīng)元的全身性疾病患者; 屈光介質(zhì)混濁影響OCTA圖像獲取或獲取圖像質(zhì)量<6/10者。

1.2 方法

收集研究對象的一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等。DM患者另需記錄糖尿病類型及病程。采集參與者靜脈血，測定糖化血紅蛋白(HbA1c)和總膽固醇(TC)。使用慢性腎臟病協(xié)會(CKD-EPI)公式計算估算腎小球濾過率(eGFR)。

3組受檢者均采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測定最佳矯正視力(BCVA), 并轉(zhuǎn)換為對數(shù)視力表 (LogMAR)視力；采用非接觸眼壓計測量眼壓; 雙眼充分散瞳后，經(jīng)裂隙燈生物顯微鏡檢查雙眼眼底，并進行眼底照相。受檢眼充分散瞳后，由一位經(jīng)驗豐富的眼科技術(shù)員采用光學(xué)相干斷層掃描儀 (RTVue XR, 美國Optovue公司)進行掃描。選擇Angio Disc 4.5 mm模式，調(diào)整OCTA儀器至合適高度，受檢者端坐于儀器前，下巴置于下方下巴托上，前額緊貼上方額托，緊閉雙唇，調(diào)整掃描鏡頭至與瞳孔對齊，囑受檢者注視固視目標(biāo)即鼻側(cè)藍色“十”字標(biāo)記，將掃描鏡頭緩慢推進后開始掃描，獲得清晰視盤區(qū)4.5 mm×4.5 mm的OCTA圖像。掃描過程中，受檢眼始終注視固視目標(biāo)，盡量減少移動和瞬目。圖像信號質(zhì)量指數(shù)>6的OCTA圖像被予以采納。

1.3 觀察指標(biāo)

采用儀器內(nèi)置Angio Vue軟件系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)采集。總血流密度(tVD), 指血流灌注面積與總測量面積的比值，包括大血管和毛細血管。將儀器內(nèi)置軟件自動去大血管化后獲得的毛細血管血流灌注面積與總測量面積的比值定義為毛細血管血流密度(cVD)。視盤區(qū)被分為視盤內(nèi)和視盤旁。視盤內(nèi)是指以視盤為中心，直徑為2 mm的圓形區(qū); 視盤旁是指以視盤為中心，直徑2 mm和4 mm的圓之間的環(huán)形區(qū)域。視盤旁又分為上半側(cè)、下半側(cè)(以0～180 °線分界)以及顳側(cè) (T)、上方 (S)、鼻側(cè)(N)、下方(I)(45～225 °線與135～315 °線交叉分界)，共6個分區(qū)(圖1)。分別記錄視盤、視盤內(nèi)、視盤旁及各分區(qū)tVD、cVD, 以及視盤旁及各分區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(pRNFL)厚度。

A: 視盤內(nèi); B: 視盤旁(黃色區(qū)域代表測量范圍)。T: 顳側(cè); S: 上方; N: 鼻側(cè); I: 下方。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料比較

對照組、noDR組、輕中度NPDR組年齡、性別構(gòu)成、LogMAR BCVA、收縮壓、舒張壓、BMI、血總膽固醇、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。noDR組與輕中度NPDR組的DM類型、DM病程、HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 各組視盤區(qū)血流密度比較

對照組、noDR組和輕中度NPDR組的視盤整體(包括視盤內(nèi)、視盤旁、視盤旁上半側(cè)、視盤旁下半側(cè))tVD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組視盤總血流密度比較 [M(P25, P75)] %

noDR組視盤cVD低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組視盤內(nèi)cVD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。noDR組視盤旁cVD低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。輕中度NPDR組視盤旁cVD低于對照組，高于noDR組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。noDR組下半側(cè)cVD低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 其他分區(qū)cVD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

%

2.3 各組pRNFL厚度比較

對照組、noDR組、輕中度NPDR組視盤旁pRNFL厚度分別為(117.98±10.60)、(111.37±10.19)、(116.7±10.81) mm。noDR組pRNFL厚度小于對照組，輕中度NPDR組pRNFL厚度大于noDR組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 對照組與輕中度NPDR組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

視盤旁進一步分區(qū)比較，在視盤旁的上半側(cè)、下半側(cè)、鼻側(cè)和下方分區(qū)中，noDR組pRNFL厚度均小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組與輕中度NPDR組pRNFL厚度在所有視盤旁分區(qū)中比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在視盤旁的下半側(cè)和下方分區(qū)中，輕中度NPDR組pRNFL厚度大于noDR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

mm

2.4 DM患者pRNFL厚度與視盤旁cVD之間的相關(guān)性分析

在視盤旁及其6個分區(qū)中, DM患者pRNFL厚度與對應(yīng)cVD均呈正相關(guān)，其中顳側(cè)呈弱相關(guān)，其余分區(qū)均呈中等程度相關(guān)。見表4。

表4 DM患者pRNFL厚度與對應(yīng)cVD的相關(guān)性分析

3 討 論

DM不僅會造成黃斑區(qū)損害，視盤區(qū)微循環(huán)和神經(jīng)結(jié)構(gòu)也會受累。本研究使用OCTA研究DM患者視盤部微循環(huán)和神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變發(fā)現(xiàn): noDR的DM患者視盤、視盤旁cVD均較對照組降低; noDR的DM患者pRNFL厚度較正常人變薄，而輕中度NPDR患者pRNFL厚度較noDR的DM患者增厚; DM患者pRNFL厚度與cVD呈正相關(guān)。

近年來，研究[7]發(fā)現(xiàn)較正常人而言, noDR的DM患者已出現(xiàn)黃斑區(qū)血流密度下降、中心凹無血管區(qū)面積擴大，且隨著DR嚴重程度的增加，黃斑區(qū)微循環(huán)損害加重[8]。有研究[4, 9]顯示，不僅在黃斑區(qū)，早在DR臨床前期視盤部微循環(huán)亦已受到損害。李海東等[10]使用OCTA研究發(fā)現(xiàn)，DM患者視盤旁cVD顯著低于正常人，但該研究并未對DM患者根據(jù)眼底有無DR進一步分析。本研究將DM患者根據(jù)眼底情況分為noDR組和輕中度NPDR組，結(jié)果顯示, noDR組視盤cVD較對照組降低，與相關(guān)研究[4]結(jié)果一致，表明早在DR臨床前期, DM患者已發(fā)生視盤微血管異常。血流密度受到血管數(shù)量、血管長度以及血管直徑的影響。本研究認為, DM患者視盤毛細血管因DM引起的缺血、缺氧，早期毛細血管可能發(fā)生收縮，而隨著損害的不斷加重，毛細血管可出現(xiàn)代償性擴張。輕中度NPDR的DM患者視盤cVD低于對照組，高于noDR組，但差異不顯著，可能與樣本量較小有關(guān)。在對視盤進一步分區(qū)研究時發(fā)現(xiàn), DM患者視盤旁cVD較正常人降低，而視盤內(nèi)cVD并未降低，可能與血流密度與毛細血管和視盤之間的距離有關(guān)[11]。血流下降導(dǎo)致血流儲備減低，距離遠的血管先收縮，因此視盤旁血流密度較視盤內(nèi)先變化。此外，本研究中各組間視盤tVD無顯著差異，而cVD差異顯著，這可能是因為DM主要損害毛細血管。這些發(fā)現(xiàn)提示早在DR的臨床前期，DM患者視盤部微循環(huán)已出現(xiàn)異常，同時視盤旁cVD對于微循環(huán)異常更為靈敏。

視網(wǎng)膜電圖、微視野和神經(jīng)視網(wǎng)膜組織學(xué)研究[12-14]發(fā)現(xiàn), DR可造成神經(jīng)視網(wǎng)膜改變。研究[15]發(fā)現(xiàn), noDR的DM患者視網(wǎng)膜發(fā)生神經(jīng)退行性病變的表現(xiàn)為pRNFL厚度變薄，并認為是DM患者DR臨床前期視盤結(jié)構(gòu)的特征性改變。本研究也證實noDR的DM患者pRNFL厚度較正常人變薄，與上述研究結(jié)果相似。而對于NPDR患者pRNFL厚度的變化，既往研究的結(jié)果并不一致。有研究[16-17]發(fā)現(xiàn), NPDR患者pRNFL厚度較noDR的DM患者變薄。而有研究[18]發(fā)現(xiàn)，輕中度NPDR患者pRNFL厚度較noDR的DM患者增厚，該研究與本研究結(jié)果類似。分析原因可能是在DM早期，視盤旁cVD的降低影響了pRNFL的營養(yǎng)供應(yīng)，從而導(dǎo)致pRNFL厚度變薄，但是隨著視盤旁cVD的進一步降低，可能引起細胞水腫，表現(xiàn)為pRNFL厚度增厚。本研究中，與對照組相比，noDR的DM患者pRNFL厚度在視盤旁及視盤旁上半側(cè)、下半側(cè)、鼻側(cè)和下方分區(qū)中均變薄，而視盤旁cVD僅在視盤旁及其下半側(cè)區(qū)中降低，推測DM引起的早期神經(jīng)視網(wǎng)膜改變可能早于視網(wǎng)膜微血管改變，但還需進一步研究明確。

本研究發(fā)現(xiàn)，視盤旁cVD與pRNFL厚度呈正相關(guān)，表明DM患者視盤神經(jīng)及血管改變可能存在一定相關(guān)性，這與既往研究[5]結(jié)果一致。但有研究[19]并未發(fā)現(xiàn)NPDR患者視盤旁cVD與pRNFL厚度的相關(guān)性，其認為DR引起的神經(jīng)、血管損害可能存在著不同的機制，但是該研究樣本量較小，且納入患者均為NPDR者，這可能是其與本研究結(jié)果存在差異的原因。但本研究仍存在一些局限性: 本研究為橫斷面研究，不能明確視盤旁cVD和pRNFL厚度變化的先后順序及機制，無法觀察微循環(huán)和神經(jīng)纖維層損害的具體過程; 樣本量有限，可能會造成數(shù)據(jù)的偏倚；缺乏對神經(jīng)功能的評估，未來還需要加入多焦視網(wǎng)膜電流圖等視網(wǎng)膜功能檢查進一步分析。

綜上所述，采用OCTA可以觀察到DR臨床前期患者視盤微血管和神經(jīng)纖維層損害，且神經(jīng)纖維層損害較微血管損害更明顯。同時，DM患者視盤神經(jīng)和血管損害機制可能存在一定程度的相關(guān)性，但具體機制還需進一步證實。