急性藥物性肝損傷患者中醫(yī)證候要素分布特征探討

唐穎慧, 劉皎皎, 李粉萍, 何瑾瑜, 楊躍青, 薛敬東, 葉苗青

(陜西省中醫(yī)醫(yī)院, 陜西 西安, 710003)

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1-4]。DILI 是最常見和最嚴重的藥物不良反應之一，重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡，至今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和特效治療手段[5-8]。急性DILI是由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷，病程一般小于6 個月，臨床分型采用醫(yī)學科學國際組織委員會(CIOMS)藥物性肝損傷分型標準，臨床分型包括肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型、肝血管損傷型[9-11]。藥物性肝損傷受多方面因素影響，至今尚無可靠診斷指標。本研究對194例DILI住院患者進行病例調查，觀察DILI患者的中醫(yī)證候分布規(guī)律，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面回顧性研究調查2015年1月—2018年1月陜西省中醫(yī)醫(yī)院、陜西省西安市中醫(yī)院、陜西省安康市中醫(yī)院、陜西省榆林市中醫(yī)醫(yī)院、陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院等5家三級甲等中醫(yī)醫(yī)院肝病科住院且診斷為急性DILI(DILI、藥物性肝炎、藥物性肝病)的234例患者的臨床資料，經(jīng)過再次分析病歷并按照入選標準等剔除不符合要求的患者后最終納入194例患者，其中男80例，女114例，年齡19～78歲。

西醫(yī)診斷標準: 參照2019中華醫(yī)學會消化病學分會制訂的《藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)》進行診斷。急性DILI的診斷仍屬于排他性診斷，首先要確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關系評估確定肝損傷與可疑藥物的相關度。

納入標準: ① 患者年齡18～78歲，性別不限; ② 患者服藥后大多在 1～4 周內出現(xiàn)肝損傷表現(xiàn)(少數(shù)潛伏期可達數(shù)月或更長時間); ③ 部分患者初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹和瘙癢等; ④ 患者有肝內膽汁淤積或肝實質細胞損害的病理和臨床表現(xiàn); ⑤ 患者周圍血嗜酸性粒細胞大于6%; ⑥ 患者有關病毒性肝炎的血清學標志物陰性[也可能以往為無癥狀乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶者，但在此基礎上發(fā)生藥物性肝病]; ⑦ 患者偶然再次給藥后又發(fā)生肝損傷。以上患者出現(xiàn)②并同時出現(xiàn)③～⑦中任意2條即納入本研究。

根據(jù)《中醫(yī)診斷學》中醫(yī)證型診斷標準對主要證型進行中醫(yī)辨證，包括肝膽濕熱證、濕熱蘊脾證、肝郁脾虛證、其他證。(1) 肝膽濕熱證之主癥: ① 脅肋灼熱; ② 口干口苦; ③ 舌紅苔黃膩; ④ 脈弦數(shù)或弦滑。次癥: ① 腹脹; ② 大便不調; ③ 小便短赤。凡具備主癥之脅肋灼熱或其余主癥中2項加次癥1項，脈象基本符合則可定為肝膽濕熱證。(2) 濕熱蘊脾證之主癥: ① 皮目黃染，黃色鮮明; ② 脘悶、納呆、腹脹; ③ 口干或口臭; ④ 大便秘結或黏滯不爽; ⑤ 舌苔黃膩。次癥: ① 惡心、嘔吐; ② 小便黃赤; ③ 脅肋脹痛。凡具備主癥之皮目黃染，黃色鮮明或其余主癥中2項加次癥1項，脈象基本符合弦滑或滑數(shù)，可定為濕熱蘊脾證。(3) 肝郁脾虛證之主癥: ① 脅肋脹痛或竄痛; ② 急躁易怒，喜太息; ③ 口干口苦。次癥: ① 納差或食后胃脘脹滿; ② 大便稀溏; ③ 腹脹; ④ 噯氣; ⑤ 乳房脹痛或結塊。凡具備主癥2項(其中脅肋脹痛或竄痛為必備項目)，加次癥2項，脈舌基本符合舌質淡紅，苔薄白或薄黃，脈弦，可定為本證。(4) 其他證，即無法歸納為上述證型者。排除病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遺傳性肝病、阻塞性黃疸等其他肝病患者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，選擇各家醫(yī)院肝病科中首次診斷為急性DILI(DILI、藥物性肝炎、藥物性肝病)的患者，制訂量表并記錄患者出生日期、性別、婚姻狀況、職業(yè)、生命體征(血壓、心率、呼吸)、個人嗜好(吸煙、飲酒)、用藥史(藥物種類、起病時間、有無合并用藥等)、藥物過敏史、合并疾病情況、中醫(yī)癥狀體征及中醫(yī)辨證論治和實驗室檢查(肝功能、血常規(guī))、腹部B超、治療情況、預后情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

將數(shù)據(jù)錄入Epidate 3.0, 經(jīng)過數(shù)據(jù)轉換后進行統(tǒng)計分析，采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，有序資料采用秩和檢驗，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，比較行t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 急性DILI患者住院情況

查閱陜西省5家三級甲等中醫(yī)醫(yī)院肝病科近3年患者住院情況，急性DILI住院人次占肝病科住院總人數(shù)的0.9%, 見表1。

表1 2015—2018年陜西省5家三級甲等中醫(yī)醫(yī)院肝病科住院人次情況

2.2 急性DILI藥物種類分布

引起DILI的194例患者中，中藥制劑引起的DILI占比為50.5%(98例)，說明引起DILI的主要原因是中藥制劑，另外抗結核藥物以及皮膚病相關藥物的應用也是引起DILI的主要原因，占比分別為15.5%(30例)及24.2%(47例)，另外9.8%(19例)的DILI為其他藥物引起。

2.3 急性DILI與年齡、性別的關系

查閱陜西省5家三級甲等中醫(yī)肝病科診斷為急性DILI(DILI、藥物性肝炎、藥物性肝病)的234例患者資料，患者的診斷情況再參照2015年10月中華醫(yī)學會肝病學分會肝病學組制訂的《藥物性肝損傷診治指南》進行評估，再次明確臨床診斷為DILI的患者共194例，診斷符合率82.9%。19～39歲患者的急性DILI率為37.6%, 40～60歲患者的急性DILI率為53.6%, 61～75歲患者的急性DILI率為8.8%, 3個年齡段患者的急性DILI率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=1.902,P=0.003 4), 說明急性DILI與年齡有相關性，提示該病多發(fā)于19～39歲與40～60歲年齡段。男性患者急性DILI率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.342,P=0.452), 見表2。

表2 急性藥物性肝損傷與年齡、性別的關系

2.4 急性DILI與吸煙、飲酒的關系

吸煙患者急性DILI率為6.1%, 不吸煙患者為93.9%, 吸煙患者與不吸煙患者的急性DILI率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=1.798,P<0.05)。飲酒患者急性DILI率為11.3%, 不飲酒患者為88.7%。飲酒患者與不飲酒患者的急性DILI率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=0.780,P<0.05)。本研究對象的吸煙率僅為6.2%, 飲酒率僅為11.3%, 難以說明急性DILI的發(fā)病與吸煙、飲酒的相關性，見表3。

表3 急性藥物性肝損傷與吸煙、飲酒的關系

2.5 急性DILI主要中醫(yī)癥狀分析

肝損傷患者主要中醫(yī)癥狀統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，前3位的中醫(yī)癥狀為乏力 182例(93.8%), 食欲不振158 例(81.4%), 胃脘脹滿118例(60.8%); 其次為惡心66 例(34.0%), 嘔吐30 例(15.5%), 厭油34例(17.5%), 尿黃88 例(45.4%), 大便干結36 例(18.6%), 大便稀溏8例(4.1%), 發(fā)熱8例(4.1%), 皮膚瘙癢32例(16.5%), 身目黃染84例(43.3%)。

2.6 急性DILI中醫(yī)疾病分析

急性DILI患者中醫(yī)疾病統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)診斷以肝系疾病為主，共174例(89.7%), 其中黃疸病74例(38.1%)、脅痛病94例(48.5%); 其次為脾胃疾病，共10例(5.2%), 主要為痞滿病、濕阻病、胃痛病等; 再次為肺部疾患，共8例(4.1%), 主要為肺痿病、肺癆病及咳嗽病，主要原因為這部分患者結核治療導致了肝損傷; 最后為其他疾病2例(1.0%)。

2.7 急性DILI主要中醫(yī)證候分析

中醫(yī)證候分布為肝郁脾虛證(37.1%)、肝膽濕熱證(33.0%)、濕熱蘊脾證(20.6%)、其他證(9.3%), 見表4。

表4 急性藥物性肝損傷的主要中醫(yī)證侯分布情況

2.8 急性DILI中醫(yī)舌脈分析

對194例急性DILI患者舌脈進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，急性DILI患者的舌象以舌淡紅，苔薄白，舌質紅，苔黃膩或舌淡，苔薄白居多，脈象以弦滑、弦、弦細為主。

3 討 論

中醫(yī)學雖無藥物性肝損傷這一病名，但對于藥物的毒性早有認識，且對藥物毒性的預防提出了見解?！饵S帝內經(jīng)》中記載: “帝曰: 有毒無毒，服有約乎？岐伯曰: 病有新久，方有大小，有毒無毒，固宜常制矣。大毒治病，十去其六; 常毒治病，十去其七; 小毒治病，十去其八; 無毒治病，十去其九; 谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無使過之，傷其正也。”《儒門事親》曰: “凡藥皆毒也，非止大毒，小毒謂之毒，雖甘草、人參，不可不謂之毒，久服必有偏勝?！惫湃怂运幬锏亩拘园怂幬锊涣挤磻?，對于DILI的防治有實際意義。急性DILI臨床表現(xiàn)多為身困乏力、食欲不振、脘腹脹滿、惡心、嘔吐、脅痛、身目黃染等癥狀，慢性肝損傷可表現(xiàn)為肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等體征，中醫(yī)學認為屬于“黃疸” “脅痛” “積聚”等范疇[12-13]。中醫(yī)學中并未系統(tǒng)完善地記載急性DILI, 由于其主要表現(xiàn)為黃疸，故古代的黃疸文獻值得借鑒。根據(jù)急性DILI臨床表現(xiàn)癥狀可歸屬于“脅痛” “黃疸”“肝著”“積聚”“鼓脹”等范疇[14]。

中醫(yī)認為，肝主藏血，司疏泄，肝疏泄不及，導致氣機郁滯，氣行則血行，氣滯則血瘀，不通則痛，胸脅為肝經(jīng)循行部位，故脅痛; 肝旺乘脾土，導致脾胃升降失司，脾不升清，胃不降濁，進而出現(xiàn)腹脹、納呆、不欲飲食、惡心、嘔吐等癥狀; 脾虛失于運化，導致濕邪內生，濕邪郁而化熱，導致脾胃濕熱內生，進而影響肝膽，導致膽汁不循常道，泛于皮膚、四肢，進而出現(xiàn)黃疸，日久化瘀，則成積聚。病位在肝膽，與脾胃密切相關，病機為濕熱互結，氣滯血瘀。

雖然近年來越來越多的學者關注DILI的中醫(yī)證型及相關規(guī)律的研究，但關于急性DILI中醫(yī)證型的相關研究文獻較少。郭玉明等[15]通過調查1 119例DILI患者中醫(yī)證候規(guī)律得出，肝細胞損傷型DILI多見肝郁脾虛、肝胃不和證，膽汁淤積型DILI多見于肝膽濕熱證，混合型DILI可能涉及肝郁脾虛、肝胃不和、肝膽濕熱、下焦?jié)駸岬茸C型。馬國玲等[16]通過抗結核藥物導致DILI的中醫(yī)證候聚類分析發(fā)現(xiàn), DILI常見的5個證型為濕邪困脾證、肝氣郁滯證、脾胃虛弱證、瘀毒內結證、氣陰兩虛證，主要涉及肝膽和脾胃。周敏等[17]認為，該病起病是毒邪直中臟腑致肝疏泄調達功能受損，木郁則土壅，脾不能升清，胃不能降濁，以致濕熱阻滯中焦，濕熱蘊結和氣滯常常兩證兼見，認為瘀熱互結為其基本病機，血瘀血熱為其主證。高晶等[18]研究發(fā)現(xiàn)，濕熱者占73.4%, 瘀血阻滯者占78.5%, 認為濕熱瘀毒是發(fā)作期的病機關鍵，氣虛濕阻瘀血是病機轉化的特點。李水芹等[19]提出 “藥黃”概念，總結其發(fā)病機制為化學藥物直接損傷肝脾，引起肝脾失調，濕熱內生，膽汁疏泄失常，發(fā)為藥物性黃疸。邵建珍等[20]在尹常健治療DILI經(jīng)驗舉隅中提出, DILI初期證型以濕熱互結、肝脾不調、氣滯血淤為主。上述研究結果與本研究結果基本相符合。

綜上所述，目前引起急性DILI的主要藥物為中藥制劑，急性DILI中醫(yī)證候學分布為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、濕熱蘊脾證、其他證，中醫(yī)疾病以黃疸病、脅痛病為主。此外，急性肝損傷與年齡存在相關性，臨床診斷時要注意住院占比，降低誤診率，提高確診率。本研究僅選取陜西省5家三級甲等中醫(yī)醫(yī)院的患者進行研究，病案收集不夠全面，數(shù)量不夠充足，是本研究的不足之處。