宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染用藥規(guī)律探析

劉曉 姜萌 王秋 李駿馳 余韜 吳曉梅

摘要：目的 運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探究中藥治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒（High-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染的用藥規(guī)律。方法 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、超星、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)中治療宮頸HR-HPV感染的方劑，并按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)篩選，運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果 共計(jì)納入169首方劑，共涉及中藥194種，總計(jì)中藥頻次1866次，使用頻次最高的前24味藥物功效以清熱藥、補(bǔ)虛藥為主，性味以寒性藥和甘味藥為多，歸經(jīng)以脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)、肝經(jīng)為主，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析展示出支持度≥0.24、置信度≥0.8的高頻中藥組合14條，通過(guò)聚類挖掘得到3首新方;二者均以健脾利濕、清熱解毒為主要治法。結(jié)論 治療宮頸HR-HPV感染方劑組方以扶正祛邪為基本原則，用藥以健脾祛濕、清熱解毒為主，以提高機(jī)體免疫力，使患者正復(fù)邪退。

關(guān)鍵詞：數(shù)據(jù)挖掘;宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染;中藥;用藥規(guī)律

中圖分類號(hào)：R752.9?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號(hào)：1007-2349（2022）05-0032-05

宮頸癌在全球女性惡性腫瘤發(fā)病率中排第2位，且近幾年有年輕化的趨勢(shì)，成為嚴(yán)重威脅女性健康的疾病之一[1]。人乳頭瘤病毒現(xiàn)已知亞型有100多種，分為低危型、高危型[2-3]。HR-HPV感染后可依靠自身免疫力將病毒清除，一般需要8～10個(gè)月，但仍有約10～15%的35歲以上感染HR-HPV婦女由于其自身或病毒特質(zhì)不能清除病毒，導(dǎo)致持續(xù)感染[4]?，F(xiàn)已證實(shí)HR-HPV持續(xù)感染是引起宮頸癌的主要原因[5]，故預(yù)防及治療HR-HPV感染成為預(yù)防宮頸癌發(fā)生的重要手段。但現(xiàn)在尚無(wú)明確治療HPV感染的特效藥物。

目前中藥治療宮頸HPV感染已取得一定進(jìn)展，許多研究結(jié)果[6]表明宮頸HR-HPV感染患者采用中藥或中藥聯(lián)合西藥治療，較單用西藥治療者的HPV轉(zhuǎn)陰率明顯升高，療效更為顯著。通過(guò)檢索文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外對(duì)宮頸HR-HPV感染的中藥用藥規(guī)律的相關(guān)研究鮮有報(bào)道，故本研究擬對(duì)宮頸HR-HPV感染的用藥規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)的梳理和總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 以“人乳頭瘤病毒/hpv”+“中醫(yī)/中藥/中西醫(yī)結(jié)合”為關(guān)鍵詞，檢索知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、超星、國(guó)研、讀秀學(xué)術(shù)、CBM等8個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)獲取從建庫(kù)至2021年8月的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻(xiàn)中明確診斷為宮頸HR-HPV感染并以中藥內(nèi)服為治療手段者。（2）文獻(xiàn)中中藥治療宮頸HR-HPV感染結(jié)局判定有效者（P<0.05）。（3）重復(fù)發(fā)表的文章或相同的處方，只納入年限最早的文獻(xiàn)。（4）方劑信息完善，方藥組成完整者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻(xiàn)中診斷為非宮頸HR-HPV感染者。（2）文獻(xiàn)中臨床判定治療無(wú)效者（P>0.05）。（3）以西藥為主、中成藥為主的療效觀察的文獻(xiàn)。（4）單純動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、個(gè)案、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)理論探討的文獻(xiàn)。（5）無(wú)法獲取原文的文獻(xiàn)。（6）方藥信息缺失，方藥組成重復(fù)，外用中藥者。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與分析 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立：制定數(shù)據(jù)提取表格，并建立原始資料數(shù)據(jù)庫(kù)。全程采用雙人錄入法[7]，根據(jù)上述相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提取來(lái)源文獻(xiàn)名、方劑名稱、方劑組成以及藥味個(gè)數(shù)等信息并校對(duì)，確保數(shù)據(jù)錄入準(zhǔn)確，若出現(xiàn)兩人錄入不一致，對(duì)照原文核實(shí)并修改。

數(shù)據(jù)預(yù)處理：由于數(shù)據(jù)來(lái)源于不同的時(shí)間與空間，故在中藥名的表達(dá)上存在差異，為便于數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[8]以及中國(guó)中醫(yī)藥出版社的“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[9]進(jìn)行中藥名規(guī)范，如將“龍膽草”統(tǒng)一為“龍膽”，“露蜂房”統(tǒng)一為“蜂房”，“雙花”統(tǒng)一為“金銀花”等。

數(shù)據(jù)分析：數(shù)據(jù)分析軟件是由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所提供的“古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.3.8）軟件”（以下簡(jiǎn)稱“古今醫(yī)案軟件”），通過(guò)古今醫(yī)案軟件提供的相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則算法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。其中支持度為包含藥材A、B的方劑數(shù)量占全部方劑數(shù)量的比值[10]。置信度為包含藥材A、B的方劑數(shù)量與所有含藥材A的方劑數(shù)量的比值[11]。提升度為包含藥材A、B的方劑數(shù)量與所有含藥材B的方劑數(shù)量的比值，體現(xiàn)了藥材A對(duì)藥材B在方劑中出現(xiàn)概率的提升能力[12]。所以同時(shí)考慮這三項(xiàng)指標(biāo)，能更好地挖掘常用藥物組合和用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

通過(guò)檢索及篩選后，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)169篇，涉及處方共169首，處方為經(jīng)方、自擬方，中藥劑型為中藥湯劑、散劑、配方顆粒和院內(nèi)制劑。

2.1 高頻藥物使用分布 統(tǒng)計(jì)結(jié)果示：共涉及中藥194種，中藥頻次總計(jì)1866次。使用頻次≥23的藥物分別為白術(shù)、甘草、黃芪、黃柏、薏苡仁、土茯苓、白花蛇舌草、黨參、當(dāng)歸、蒼術(shù)、茯苓等，共24味藥，以上藥物累計(jì)使用頻次1143次，累計(jì)占藥物總頻次（1866次）的61.25%，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 高頻藥物功效類別分布 統(tǒng)計(jì)結(jié)果示：使用頻次≥23的藥物功效類別依次為補(bǔ)虛藥、清熱藥、利水滲濕藥等，共6個(gè)藥類;以上藥類的藥物累計(jì)使用頻次1133次，累計(jì)占總頻次（1866次）的60.72%，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 統(tǒng)計(jì)結(jié)果示：使用頻次≥23的藥物四氣使用頻次從高到低依次是：寒性藥、平性藥、溫性藥、涼性藥，共4種藥性;以上藥性的藥物累計(jì)使用頻次1133次，累計(jì)占藥性總頻次（1866次）的60.72%。使用頻次≥23的藥物5味使用頻次從高到低依次是：甘味藥、苦味藥、辛味藥、淡味藥、酸味藥、咸味藥，共6種藥味;以上藥味的藥物累計(jì)使用頻次1705次，累計(jì)占藥味總頻次（2895次）的58.89%。使用頻次≥23的藥物歸經(jīng)使用頻次從高到低依次是：脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)、肝經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)、小腸經(jīng)、膀胱經(jīng)、大腸經(jīng)、膽經(jīng)，共10條經(jīng)脈;以上歸經(jīng)的藥物累計(jì)使用頻次2619次，累計(jì)占?xì)w經(jīng)總頻次（4551次）的57.55%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表3、表4、表5。

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則組方規(guī)律分析 通過(guò)預(yù)讀數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，支持度較低時(shí)中藥配伍規(guī)則繁雜，難以明確核心組方規(guī)律;逐步提高支持度后，當(dāng)支持度為0.24、置信度為0.8時(shí)，可較好地反映中藥的潛在配伍規(guī)律;通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，當(dāng)邊權(quán)重為80時(shí)，并采用網(wǎng)絡(luò)視圖的方式可更加直觀地認(rèn)識(shí)方劑的核心中藥。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表6、圖1。

2.5 基于層次聚類分析的新方組合 中藥間的配伍規(guī)律研究是為了找到臨床用藥時(shí)更加有效的方劑組合。因此，選擇聚類分析算法中歐式距離、距離類型選擇最長(zhǎng)距離法，對(duì)頻次≥30次中藥，以邊距為10進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，共得新方3首，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表7、圖2。

3 討論

中醫(yī)文獻(xiàn)中對(duì)“人乳頭瘤病毒感染”并無(wú)記載[13]，但根據(jù)多數(shù)患者帶下量多、性交出血等臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家將其歸于“帶下病”“赤白帶”等范疇進(jìn)行辯證論治[14]。對(duì)于其病因病機(jī)，劉完素在《素問(wèn)玄機(jī)原病式·附帶下》記載“故下部任脈濕熱甚者，津液涌而溢，已為帶下”，指出下焦?jié)駸崽N(yùn)結(jié)，損傷任脈，故帶下量多?！端貑?wèn)·評(píng)熱病論》又謂“邪之所湊，其氣必虛”;《靈樞·經(jīng)脈》中云“虛則生疣”，表明了機(jī)體免疫力下降，邪毒可經(jīng)陰戶上擾，侵犯子門。《傅青主女科》認(rèn)為“帶下俱是濕證”，即濕邪是帶下過(guò)多的主因。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)宮頸HPV感染的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為其發(fā)病多因脾氣虛弱，正氣不足，外感濕熱邪毒所致，病位在子門，中醫(yī)治療多以健脾利濕，扶正祛邪，清熱解毒為基本原則。

3.1 藥物頻次分析 由表1對(duì)比可知，臨床中治療宮頸HR-HPV感染高頻常用中藥前3位中藥：白術(shù)、甘草、黃芪，占方頻率均為50%以上，即以四君子湯為基礎(chǔ)方加減應(yīng)用。四君子湯出自《太平惠民和劑局方》，為益氣健脾的經(jīng)典方劑，能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力。其中白術(shù)健脾益氣，燥濕利水;《本草求真》謂之：“為脾臟補(bǔ)氣第一要藥”。甘草補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥、清熱解毒?！侗静菡酚种^：“助參芪成氣虛之功”，故常與人參、黃芪、白術(shù)等補(bǔ)脾之藥配合使用治療脾虛氣弱。黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)、生津養(yǎng)血，主入脾經(jīng)，為補(bǔ)中益氣之要藥，《醫(yī)宗金鑒》謂之“可治正虛毒盛、托毒外達(dá)”，符合中醫(yī)對(duì)宮頸HR-HPV感染病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)。

3.2 藥物四氣五味、歸經(jīng)功效分析 由表2、表3、表4、表5可知，高頻中藥分類體現(xiàn)出治療宮頸HR-HPV感染以健脾益氣、清熱燥濕解毒藥為主，利水滲濕藥為輔的特點(diǎn)。四氣比例體現(xiàn)出以寒為主、平溫并用的特點(diǎn)，五味比例以甘、苦味藥比例最多，歸經(jīng)結(jié)果顯示，中藥主歸脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)、肝經(jīng)。脾胃為“后天之本”“氣血生化之源”，患者正氣不足，應(yīng)以健脾益氣、固護(hù)正氣為本，使氣血生化有源，肺主一身之氣、通調(diào)水道，以利濕邪，《傅青主女科》亦云：“……以脾氣之虛，濕氣之侵……”“……于是肝經(jīng)之郁火內(nèi)熾，下克脾土，……，致濕熱之氣蘊(yùn)于帶脈之間”?！鹅`樞·經(jīng)脈》謂之“肝足厥陰之脈，起于大趾叢毛之際，……循股陰，入毛中，環(huán)陰器，……”，由此可見(jiàn)，肝經(jīng)若有濕熱之邪易導(dǎo)致宮頸HR-HPV感染;以上分析反映了方劑的組方特點(diǎn)與其病因病機(jī)的契合。其中補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥尤以補(bǔ)助脾胃經(jīng)為主，如薏苡仁，《藥性論》謂之“煎服之破毒腫”。清熱燥濕解毒藥歸經(jīng)以肝經(jīng)為主，如土茯苓、白花蛇舌草。

3.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析 由表6可知，中藥組合關(guān)聯(lián)表同樣體現(xiàn)出扶正祛邪的特點(diǎn)，如甘草→白術(shù)、黃芪→白術(shù)、黃芪→甘草等均為扶正清熱祛邪的中藥組合，與《萬(wàn)氏婦人科·赤白帶下》中所云“帶下之病，……，兼虛兼火治之”的治法相合?，F(xiàn)代藥理研究亦發(fā)現(xiàn)甘草-白術(shù)可增強(qiáng)機(jī)體免疫，抗病毒，白花蛇舌草-薏苡仁有抗腫瘤、抑菌、抗炎等作用。結(jié)合圖7復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示圖可得出宮頸HR-HPV感染方劑的核心中藥，黃芪、黨參、白術(shù)、甘草補(bǔ)氣健脾，黃柏、土茯苓、白花蛇舌草清熱解毒;薏苡仁利水滲濕，與宮頸HR-HPV感染的基本治則相合。

由表9可知，從基于聚類分析的新方組合分析，新方1：黃柏、土茯苓清熱燥濕，解毒療瘡;白術(shù)、甘草健脾益氣，燥濕利水;配伍當(dāng)歸補(bǔ)氣養(yǎng)血。此方可治療宮頸HR-HPV感染之脾虛濕熱證患者。新方2：白花蛇舌草清熱解毒，散結(jié)消腫，利濕;薏苡仁健脾利濕，解毒散結(jié);黃芪、黨參補(bǔ)氣升陽(yáng)，生津養(yǎng)血;主入脾經(jīng)。四藥合用共奏扶正祛邪，解毒利濕之功。新方3：蒼術(shù)、茯苓健脾燥濕利水;柴胡疏肝解郁，升舉陽(yáng)氣;金銀花、板藍(lán)根、半枝蓮清熱解毒;現(xiàn)代藥理研究表明此三味藥可抗病毒、抗炎、增強(qiáng)免疫。諸藥合用健脾燥濕，清熱解毒，可治療宮頸HR-HPV感染之濕毒蘊(yùn)結(jié)證。

4 小結(jié)

綜上，本研究通過(guò)對(duì)治療宮頸HR-HPV感染方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)并發(fā)現(xiàn)了其一般組方規(guī)律和潛在的中藥配伍規(guī)律，明確了治療宮頸HR-HPV感染方劑的核心中藥，其組方以扶正祛邪為基本原則，用藥以健脾祛濕、清熱解毒為主，使其正復(fù)邪退，有助于現(xiàn)代中藥處方優(yōu)化。本研究的不足之處在于關(guān)于本病的中醫(yī)臨床研究的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)較少，未能進(jìn)行更加深入的分析。

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（收稿日期：2021-12-08）