PINK1與肝臟相關(guān)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

羅麗花 張國(guó)

[專家介紹]張國(guó)，二級(jí)教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，留美博士后，博士生導(dǎo)師，享受國(guó)務(wù)院特殊津貼專家，現(xiàn)任廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院、廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院黨委委員、副院長(zhǎng)。中國(guó)人體健康促進(jìn)會(huì)門靜脈高壓癥專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)化管理專業(yè)委員會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽學(xué)組委員，廣西消化疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任，廣西預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)消化疾病防控專業(yè)委員會(huì)主任委員，廣西醫(yī)學(xué)會(huì)消化疾病分會(huì)副主任委員?？颇α_國(guó)家勛章——綠新月騎士勛章獲得者，自治區(qū)組織部高層次人才，廣西優(yōu)秀專家，廣西“新世紀(jì)十百千人才工程”第二層次人才，廣西醫(yī)學(xué)高層次人才“139”計(jì)劃學(xué)科帶頭人（消化內(nèi)科），《中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)》常務(wù)副主編，《Anti-Cancer Drugs》《世界華人消化雜志》編委，《J Hepatology》區(qū)域編委。主要從事各種急慢性肝、膽、胰疾病及胃腸道各種疑難疾病的診治，尤其是病毒性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌等疾病的分子發(fā)病機(jī)制及其現(xiàn)代治療研究，負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金課題、國(guó)家科技重大專項(xiàng)子課題及廣西科技廳攻關(guān)項(xiàng)目等10余項(xiàng)。發(fā)表SCI論著20余篇。

【摘要】 PTEN誘導(dǎo)推定激酶1 （PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）能通過(guò)調(diào)控線粒體自噬移除受損或者過(guò)剩的線粒體來(lái)維持線粒體平衡，減少細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。近年研究發(fā)現(xiàn)，PINK1與某些肝臟疾病的病理生理及治療過(guò)程關(guān)系密切，作者主要對(duì)PINK1及其與肝臟相關(guān)疾病的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)，以便更加深入了解PINK1在肝臟疾病中的作用。

【關(guān)鍵詞】 線粒體自噬;PINK1;肝臟疾病;綜述

中圖分類號(hào)：R575?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.04.001

Research progress on relationship between PINK1 and liver related diseases

LUO Lihua1， ZHANG Guo2▲

（1.Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 2. Department of Gastroenterology， Guangxi Academy of

Medical Sciences—The People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530021， Guangxi， China）

【Abstract】?? PTEN-induced putative kinase 1 （PINK1） can maintain mitochondrial balance and reduce oxidative stress injury by regulating mitochondrial autophagy and removing damaged or excess mitochondria.

Recent studies have found that PINK1 is closely related to the pathophysiology and treatment process of some liver diseases. The author mainly summarizes PINK1 and its relationship with liver related diseases， so as to better understand the role of PINK1 in liver diseases.

【Key words】 mitochondrial autophagy; PINK1; liver disease; review

線粒體主要產(chǎn)生ATP，其含有很多的蛋白酶，能夠降解線粒體內(nèi)折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)，在調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣的穩(wěn)態(tài)、線粒體膜電位、脂肪酸代謝和能量產(chǎn)生等方面具有重要作用。在各種外界因素刺激下，線粒體功能受損可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。細(xì)胞通過(guò)“自我吞噬”作用選擇性清除損傷的線粒體來(lái)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，這一過(guò)程即為線粒體自噬[1]。作為維持線粒體穩(wěn)態(tài)的一種免疫防御機(jī)制，線粒體自噬與許多疾病聯(lián)系密切并影響各種疾病的進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸。隨著研究的進(jìn)一步深入，PTEN誘導(dǎo)推定激酶1（PTEN-induced putative kinase1，PINK1）特別是其介導(dǎo)的線粒體自噬在肝臟疾病中的作用逐漸被揭示，對(duì)PINK1的研究將有助于我們更好地了解PINK1參與的各種細(xì)胞生理和病理生理過(guò)程，筆者主要總結(jié)PINK1及其與肝臟常見(jiàn)相關(guān)疾病之間的關(guān)系。

1 PINK1概述

PINK1是一種重要的蛋白激酶，其能夠持續(xù)監(jiān)測(cè)線粒體的狀態(tài)，因此在調(diào)控線粒體功能上較為突出。當(dāng)線粒體膜電位缺失時(shí)，PINK1啟動(dòng)線粒體自噬的起始信號(hào)，然后將其下游的Parkin招募到線粒體，促進(jìn)線粒體外膜蛋白的蛋白酶體降解，從而誘導(dǎo)清除受損的線粒體。在正常的線粒體中，早老素相關(guān)菱形樣蛋白（presenilin associated rhomboid like protein，PARL）能裂解被導(dǎo)入線粒體基質(zhì)的PINK1，并通過(guò)N端規(guī)則途徑進(jìn)行切割和降解;隨后，胞質(zhì)裂解的PINK1片段通過(guò)直接與其下游因子Parkin相互作用，抑制Parkin轉(zhuǎn)位。但是，當(dāng)線粒體受到損害時(shí)，PINK1大部分位于線粒體外膜上，通過(guò)感知線粒體損傷，磷酸化泛素分子和Parkin從而激活Parkin的E3連接酶活性，然后把Parkin從細(xì)胞質(zhì)招募至線粒體;進(jìn)入線粒體后，Parkin增加與可溶性自噬受體結(jié)合的外線粒體膜蛋白的泛素化，進(jìn)一步招募自噬體進(jìn)入受損的線粒體來(lái)穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境[2]。由此可見(jiàn)，PINK1可存在于細(xì)胞質(zhì)和線粒體中，并且它們可能在調(diào)節(jié)Parkin易位和線粒體自噬方面存在差異，即細(xì)胞質(zhì)PINK1片段抑制Parkin易位，而線粒體PINK1促進(jìn)線粒體自噬和Parkin易位。PINK1異?？蓪?dǎo)致線粒體自噬發(fā)生障礙，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

2 PINK1與肝臟相關(guān)疾病

肝臟細(xì)胞內(nèi)線粒體含量豐富從而保證細(xì)胞的能量代謝需求。選擇性自噬以錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集物、受損和過(guò)量的細(xì)胞器、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和脂滴以及入侵的細(xì)菌和病毒為目標(biāo)，因此，越來(lái)越多的證據(jù)表明受損的選擇性自噬特別是線粒體自噬在肝臟穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用，PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬途徑與肝臟疾病有著重要聯(lián)系，闡明PINK1與這些疾病的發(fā)病關(guān)系可能為基礎(chǔ)研究及臨床治療涉及線粒體功能障礙的各種肝病提供新的思路。

2.1 PINK1與非酒精性脂肪性肝病

近幾年來(lái)，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病率有逐漸上升趨勢(shì)。NAFLD主要由肝臟脂質(zhì)代謝異常引起，PINK1在NAFLD疾病的病理過(guò)程中扮演重要角色，它能夠通過(guò)線粒體自噬去選擇性地清除受到損傷的線粒體，減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）釋放，發(fā)揮保護(hù)作用;然而隨著疾病的不斷進(jìn)展，PINK1蛋白表達(dá)下降，其介導(dǎo)的線粒體自噬水平跟著降低，炎癥反應(yīng)也逐漸加重。有研究發(fā)現(xiàn)，花青素-3-O-葡萄糖苷（cyanidin-3-O-glucoside，C3G）可以增加PINK1的表達(dá)，并促進(jìn)PINK1介導(dǎo)的線粒體吞噬，進(jìn)一步改善NAFLD小鼠脂肪變性，改善葡萄糖代謝。當(dāng)敲低PINK1可消除C3G的誘導(dǎo)線粒體自噬作用，從而減弱C3G在肝臟脂肪變性中的作用[3]。此外，線粒體自噬抑制劑——巨噬細(xì)胞刺激1 （macrophage stimulation 1，Mst1），可能通過(guò)調(diào)節(jié)PINK1/Parkin介導(dǎo)的細(xì)胞自噬，減輕高脂飲食誘導(dǎo)的肝損傷并維持肝細(xì)胞活力[4]。同樣，在中草藥中，槲皮素能通過(guò)促進(jìn)PINK1/Parkin依賴的線粒體自噬，逆轉(zhuǎn)高脂飲食導(dǎo)致的PINK1蛋白水平下降，從而緩解高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟疾病[5]。

2.2 PINK1與肝損傷

急性肝損傷（acuty liver injury，ALI）發(fā)病的分子機(jī)制過(guò)程也涉及自噬，拜云虎等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在損傷的肝組織中PINK1表達(dá)明顯升高，而且隨著肝細(xì)胞損傷的緩解其表達(dá)水平降低，另外還發(fā)現(xiàn)PINK1/Parkin表達(dá)水平與谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）的表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系，從而證實(shí)了在急性肝損傷時(shí)可能通過(guò)PINK1調(diào)控的線粒體自噬起到保護(hù)作用。雖然營(yíng)養(yǎng)缺乏是自噬的有力刺激，但在長(zhǎng)時(shí)間缺血期間，細(xì)胞內(nèi)的ATP幾乎完全耗盡阻止了這種依賴能量的分解代謝過(guò)程。在長(zhǎng)時(shí)間缺血后，自噬能力也會(huì)受損，這可能不足以消除積聚的功能失調(diào)的線粒體。因此，與ALI相同，當(dāng)出現(xiàn)肝缺血再灌注損傷（liver ischemia reperfusion injury，IR）時(shí)，線粒體自噬水平降低，而藥物刺激線粒體自噬則可以改善IR結(jié)果[7]。在藥物所致的肝損傷中，最近有研究[8～9]顯示，乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）可增加Parkin轉(zhuǎn)位，同時(shí)增加小鼠肝臟中線粒體蛋白的泛素化和藥物引起的肝損傷;當(dāng)PINK1和Parkin均缺失時(shí)，APAP誘導(dǎo)的肝損傷加重，但是，當(dāng)只有Parkin缺失時(shí)，PINK1介導(dǎo)的自噬可能仍然存在并對(duì)抗APAP誘導(dǎo)的肝毒性。可見(jiàn)，PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬在ALI、IR及APAP引起的肝損傷中都起到了保護(hù)肝臟的作用。

2.3 PINK1與病毒性肝炎

目前，有關(guān)PINK1與病毒性肝炎之間關(guān)系的研究較少，乙型肝炎病毒（HBV）感染可誘導(dǎo)線粒體碎裂和線粒體吞噬，可能通過(guò)抑制HBV感染細(xì)胞的死亡作為生存機(jī)制。此外，乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染可以增加PINK1、Parkin的表達(dá)以及Parkin的線粒體轉(zhuǎn)位，從而觸發(fā)線粒體自噬，當(dāng)沉默PINK1或Parkin時(shí)可延緩病毒復(fù)制[10]。進(jìn)一步研究顯示，甲狀腺激素通過(guò)增加PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬，保護(hù)肝細(xì)胞不受乙肝病毒X蛋白（hepatitis B virus X protein，HBX）誘導(dǎo)的損傷[11]，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了線粒體自噬對(duì)HBV誘導(dǎo)的肝臟疾病的有益作用。

2.4 PINK1與肝細(xì)胞癌

PINK1在腫瘤細(xì)胞中被廣泛研究，PINK1消耗能明顯增加線粒體ROS的產(chǎn)生，而ROS與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。由于線粒體自噬具有雙面性，PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬在不同的腫瘤細(xì)胞中也扮演著不同的角色。PINK1在肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、胃癌等多種腫瘤中高表達(dá)，并且高表達(dá)的PINK1還影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展及化療耐藥性[12～17]。目前也有學(xué)者對(duì)PINK1與腫瘤免疫調(diào)節(jié)的聯(lián)系進(jìn)行研究[18]。隨著線粒體自噬及腫瘤免疫治療的興起，PINK1在線粒體自噬、腫瘤相關(guān)免疫中的作用可能成為下一步研究的熱點(diǎn)。有相關(guān)數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，與癌旁組織相比，PINK1蛋白在人肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中的表達(dá)水平較低。當(dāng)線粒體受損時(shí)，線粒體DNA與ROS被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)，促進(jìn)HCC的發(fā)生。當(dāng)線粒體自噬功能受損時(shí)，PINK1激活的p53可移位至細(xì)胞核，抑制肝癌干細(xì)胞自我更新所需的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NANOG的表達(dá)，從而導(dǎo)致肝癌干細(xì)胞數(shù)量減少[19]。目前，HCC對(duì)靶向藥物及細(xì)胞毒性藥物的耐藥是治療的一個(gè)難題，因此需要尋找新的治療途徑提高HCC對(duì)藥物的敏感性。已有研究[7，20～21]顯示，通過(guò)調(diào)節(jié)PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬信號(hào)通路，可以提高索拉非尼對(duì)肝癌細(xì)胞的治療效果。在順鉑處理HCC后，PINK1、Parkin表達(dá)被上調(diào)，p62表達(dá)被下調(diào)，也提示了PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬是肝癌細(xì)胞克服順鉑細(xì)胞毒性的關(guān)鍵機(jī)制。在中草藥研究中發(fā)現(xiàn)，苦參堿和烷胺內(nèi)酯被認(rèn)為能抑制PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬，從而促進(jìn)HepG2細(xì)胞凋亡[22～23]。以上研究說(shuō)明了PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬在肝癌治療中具有重要的作用。

3 總結(jié)和展望

綜上所述，PINK1可位于線粒體外膜、線粒體內(nèi)膜、細(xì)胞質(zhì)等不同的細(xì)胞器，并在各個(gè)細(xì)胞器中發(fā)揮不同的功能。作為一種具有多種功能的線粒體自噬蛋白，PINK1在調(diào)控線粒體自噬、ROS產(chǎn)生、線粒體動(dòng)力學(xué)等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，并影響多種肝臟疾病的轉(zhuǎn)歸。探究及闡明PINK1及其介導(dǎo)的線粒體自噬在各種肝臟疾病中作用的潛在機(jī)制將為相應(yīng)疾病治療提供一個(gè)嶄新視角。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 陳紅光，謝克亮，于泳浩.線粒體自噬的調(diào)控分子在不同病生理過(guò)程中的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2019，25（5）：839-843.

[2] MA X W，MCKEEN T，ZHANG J H，et al.Role and mechanisms of mitophagy in liver diseases[J].Cells，2020，9（4）：837.

[3] LI X W，SHI Z，ZHU Y W，et al.Cyanidin-3-O-glucoside improves non-alcoholic fatty liver disease by promoting PINK1-mediated mitophagy in mice[J].Br J Pharmacol，2020，177（15）：3591-3607.

[4] ZHOU T，CHANG L，LUO Y，et al.Mst1 inhibition attenuates non-alcoholic fatty liver disease via reversing Parkin-related mitophagy[J].Redox Biol，2019，21：101120.

[5] LIU P Y，LIN H K，XU Y Y，et al.Frataxin-mediated PINK1-parkin-dependent mitophagy in hepatic steatosis：the protective effects of quercetin[J].Mol Nutr Food Res，2018，62（16）：e1800164.

[6] 拜云虎，吳菲菲，孔二亮，等.急性肝損傷時(shí)肝臟內(nèi)Pink1/Parkin的表達(dá)變化及意義[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2020，20（9）：1648-1651.

[7] HONG J M，LEE S M.Heme oxygenase-1 protects liver against ischemia/reperfusion injury via phosphoglycerate mutase family member 5-mediated mitochondrial quality control[J].Life Sci，2018，200：94-104.

[8] WILLIAMS J A，NI H M，HAYNES A，et al.Chronic deletion and acute knockdown of parkin have differential responses to acetaminophen-induced mitophagy and liver injury in mice[J].J Biol Chem，2015，290（17）：10934-10946.

[9] WANG H，NI H M，CHAO X J，et al.Double deletion of PINK1 and Parkin impairs hepatic mitophagy and exacerbates acetaminophen-induced liver injury in mice[J].Redox Biol，2019，22：101148.

[10] STANAWAY J D，F(xiàn)LAXMAN A D，NAGHAVI M，et al.The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013：findings from the Global Burden of Disease Study 2013[J].Lancet，2016，388（10049）：1081-1088.

[11] CHI H C，CHEN S L，LIN S L，et al.Thyroid hormone protects hepatocytes from HBx-induced carcinogenesis by enhancing mitochondrial turnover[J].Oncogene，2017，36（37）：5274-5284.

[12] O'FLANAGAN C H，MORAIS V A，WURST W，et al.The Parkinson's gene PINK1 regulates cell cycle progression and promotes cancer-associated phenotypes[J].Oncogene，2015，34（11）：1363-1374.

[13] QIAN H，CHAO X J，DING W X.A PINK1-mediated mitophagy pathway decides the fate of tumors-to be benign or malignant？[J].Autophagy，2018，14（4）：563-566.

[14] ZHANG R，GU J，CHEN J，et al.High expression of PINK1 promotes proliferation and chemoresistance of NSCLC[J].Oncol Rep，2017，37（4）：2137-2146.

[15] YAMASHITA K，MIYATA H，MAKINO T，et al.High expression of the mitophagy-related protein Pink1 is associated with a poor response to chemotherapy and a poor prognosis for patients treated with neoadjuvant chemotherapy for esophageal squamous cell carcinoma[J].Ann Surg Oncol，2017，24（13）：4025-4032.

[16] KIM E K，JANG M，SONG M J，et al.Redox-mediated mechanism of chemoresistance in cancer cells[J].Antioxidants （Basel），2019，8（10）：471.

[17] 申秋菊，趙靜，王二雄，等.PINK1沉默對(duì)肺癌細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，34（4）：351-353.

[18] KANG R，XIE Y C，ZEH H J，et al.Mitochondrial quality control mediated by PINK1 and PRKN：links to iron metabolism and tumor immunity[J].Autophagy，2019，15（1）：172-173.

[19] ZHANG C G，LIU Z Y，BUNKER E，et al.Sorafenib targets the mitochondrial electron transport chain complexes and ATP synthase to activate the PINK1-Parkin pathway and modulate cellular drug response[J].J Biol Chem，2017，292（36）：15105-15120.

[20] ZHENG J F，HE S Z，ZENG Z Y，et al.PMPCB silencing sensitizes HCC tumor cells to sorafenib therapy[J].Mol Ther，2019，27（10）：1784-1795.

[21] 陳燕，陳海寧，黃燦華.酮康唑通過(guò)下調(diào)COX-2過(guò)度激活線粒體自噬促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（3）：639.

[22] WEI R J，CAO J，YAO S K.Matrine promotes liver cancer cell apoptosis by inhibiting mitophagy and PINK1/Parkin pathways[J].Cell Stress Chaperones，2018，23（6）：1295-1309.

[23] KANG X，WANG H，LI Y W，et al.Alantolactone induces apoptosis through ROS-mediated AKT pathway and inhibition of PINK1-mediated mitophagy in human HepG2 cells[J].Artif Cells Nanomed Biotechnol，2019，47（1）：1961-1970.

（收稿日期：2021-12-21 修回日期：2022-01-21）

（編輯：梁明佩）