1-肉桂?；量┩?2.5-二酮類物質(zhì)的制備及應(yīng)用

李江紅 石克金 張 瀅 賈東豪 陳 林

(1.成都大學(xué)藥學(xué)院四川抗菌素工業(yè)研究所，四川成都，610106；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川成都，611137)

1-肉桂?；量┩?2.5-二酮(1a，圖1)為α，β-不飽和酰亞胺物質(zhì)，可作為邁克爾受體參與邁克爾加成的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)(Michael-Initiated Ring Closing reaction)構(gòu)建含有羰基的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。杜大明教授課題組以1-肉桂酰基吡咯烷-2.5-二酮類物質(zhì)為受體，1.3-二酮類物質(zhì)為供體，發(fā)生(3+3)的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，成功構(gòu)建了二氫吡喃酮骨架，收率高達(dá)97%[1]。之后，他們又以3-羥基吲哚酮為供體，與1-肉桂?；量┩?2.5-二酮發(fā)生邁克爾加成的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建了吲哚螺γ-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了(2+3)的環(huán)化反應(yīng)[2]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，1-肉桂?；量┩?2.5-二酮的制備方法有：(1)用吡啶為堿[1]，反應(yīng)時(shí)間長達(dá)50小時(shí)，但實(shí)際收率比較低。(2)用正丁基鋰拔去丁二酰亞胺氮原子上的氫，形成鋰鹽，再與肉桂酰氯反應(yīng)[3]。由于使用正丁基鋰，對反應(yīng)條件要求比較嚴(yán)苛，需要嚴(yán)格無水無氧，且需要低溫至-78℃。(3)用離子對試劑為介質(zhì)[4]，效果雖好，但成本較高。本文通過研究，直接用氫氧化鈉或碳酸氫鈉，將丁二酰亞胺在水相轉(zhuǎn)化成鈉鹽，結(jié)晶析出，然后，于室溫條件與肉桂酰氯反應(yīng)制備得到產(chǎn)物(如圖1)。本方法條件簡單，溫和可控，試劑使用方便，產(chǎn)品收率高。

圖1 1-肉桂?；量┩?2.5-二酮的合成

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

試劑：肉桂酸(上海麥克林生化科技有限公司)；二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、草酰氯、氫氧化鈉、丙酮等均為分析純，購自成都市科隆化學(xué)品有限公司。

儀器：85-2型恒溫磁力攪拌器(上海司樂儀器有限公司)；FA1604N電子天平(上海菁海儀器有限公司)；Agilent AV-400(600 MHz)核磁共振儀(安捷倫科技有限公司)；ZF-Ⅰ型三用紫外分光儀(上海市安亭電子儀器廠)。

1.2 1-肉桂?；量┩?2.5-二酮(1a)的合成

步驟1：將肉桂酸(10.0 mmol,1.48 g)加入三口瓶中，再加入DCM(20 mL)，攪拌。滴加入(COCl)2(58.0 mmol,4.6 mL),并滴加2滴DMF。油浴鍋加熱，反應(yīng)物料攪拌回流2 h。之后，減壓濃縮混合物，得淡黃色油狀物，冷藏后固化，得肉桂酰氯(1.60 g,收率96%)。

步驟2：將丁二酰亞胺(11.1 mmol,1.10 g),NaOH(10.0 mmol,0.44 g),加入H2O(10 mL)中，攪拌，得淡黃色溶液，然后加入丙酮(30 mL)，析出固體，過濾，減壓烘干得丁二酰亞胺鈉鹽(1.22 g,收率90%)。

步驟3：將丁二酰亞胺鈉鹽(10.0 mmol,1.22 g),溶于DMF(5 mL)中，于室溫?cái)嚢?，然后，肉桂酰?1.83 g,11.0 mmol)的THF(10 mL)溶液慢慢滴加入反應(yīng)液。TLC監(jiān)控至反應(yīng)完全。加入EA(10 ml)，H2O(4 mL)，分離有機(jī)相，碳酸氫鈉(5%)水溶液4 mL洗滌有機(jī)相，分相后，再加入0.5克無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾除去硫酸鎂，減壓濃縮有機(jī)相至無液體流出，殘留物硅膠柱層析(二氯甲烷洗脫)，蒸干得產(chǎn)品1-肉桂?；量┩?2.5-二酮(1a,1.83 g,收率80%)。1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.93(d,J=15.6 Hz,1H),7.59-7.62(m,2H),7.39-7.45(m,3H),7.03(d,J=15.6 Hz,1H),2.87 (s,4H).13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ(ppm)：174.5,164.2,148.7,133.9,131.5,129.0,128.9,119.1,28.7。

根據(jù)上述類似的合成方法，我們還制備了以下幾個(gè)衍生物(見圖2)。

圖2 1-肉桂?；量┩?2.5-二酮的底物的擴(kuò)展

(1)(E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯?；?吡咯烷-2,5-二酮(1b),收率83%。1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ (ppm)：7.85 (d,J=15.1 Hz,1H),7.53 (d,J=8.3 Hz,2H),7.38(d,J=9.0 Hz,2H),7.01(d,J=15.8 Hz,1H),2.87 (s,4H)。13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ(ppm)：174.5,164.0,147.0,137.4,132.3,130.0,129.3,119.6,28.5。

(2)(E)-1-(3-(4-溴苯基)丙烯?；?吡咯烷-2,5-二酮(1c)，收率79%。1H NMR (600 MHz,CDCl3)δ (ppm)：7.86-7.77 (1H),7.59-7.48 (2H),7.47-7.39 (2H),7.05-6.97 (1H),2.88-2.80 (4H).13C NMR (151 MHz,CDCl3)δ(ppm)：174.4,164.0,147.1,132.8,132.3,130.2,125.9,119.7,28.7。

(3)(E)-1-(3-(p-甲基苯基)丙烯?；?吡咯烷-2,5-二酮(1d)，收率85%。1H NMR (600 MHz,CDCl3)δ (ppm)：7.88 (d,J=15.0 Hz,1H),7.49 (d,J=8.4 Hz,2H),7.21 (d,J=7.8 Hz,2H),6.97 (d,J=15.0 Hz,1H),2.87 (q,J=15.0 Hz,4H),2.38 (d,J=14.4 Hz,3H).13C NMR (151 MHz,CDCl3)δ(ppm)：174.5,164.4,148.8,142.2,131.2,129.7,129.0,118.2,28.7,21.6。

1.3 1-肉桂?；量┩?2.5-二酮的應(yīng)用

為了拓展1-肉桂酰基吡咯烷-2.5-二酮類物質(zhì)的用途，我們以1-肉桂?；量┩?2.5-二酮類物質(zhì)為受體，分別與吲哚啉-2-亞胺(3)和吡唑酮(4)反應(yīng)。在堿的催化作用下，實(shí)現(xiàn)了(3+3)的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，分別構(gòu)建了咔啉酮和吡唑并δ-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)(見圖3)。

圖3 1-肉桂酰基吡咯烷-2.5-二酮在合成中的應(yīng)用

4-苯基-1-對甲苯磺?；?1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-酮(2a)的合成:將1a(27.5 mg,1.2 mmol)與N-(吲哚啉-2-基亞乙烯)-4-甲基苯磺酰胺(28.6 mg,1.0 mmol)加入試管中，再加入乙腈(1.0 mL)，加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.51 mg,0.1 mmol)，于40 ℃攪拌，反應(yīng)1 h。反應(yīng)完成之后，硅膠柱層析(PE/EA=6：1)，得產(chǎn)品2a (37.53mg,收率90%)。Rf=0.5 (PE/EA=4:1).1H NMR (600 MHz,CDCl3)δ (ppm):9.60 (s,1H),7.87 (d,J=6.6 Hz,2H),7.42 (d,J=7.2 Hz,1H),7.27 (d,J=8.4 Hz,2H),7.21 (t,J=7.8 Hz,1H),7.13 (d,J=6.0 Hz,2H),7.05 (m,3H),6.89 (d,J=7.8 Hz,2H),4.33 (dd,J=6.6,6.0 Hz,1H),3.14 (dd,J=15.0,6.6 Hz,1H),2.93 (dd,J=14.4,4.8 Hz,1H),2.43 (s,3H).13C NMR (151 MHz,CDCl3)δ (ppm):169.2,145.8,141.3,134.4,133.5,131.0,129.6,128.61,128.55,126.91,126.87,124.5,122.0,120.6,118.3,111.4,101.1,43.0,35.0,21.7.HRMS (ESI):m/z calculated for C24H20N2O3S+H+:417.1267,found:417.1265。

3-甲基-1-苯基-4-對甲基苯基-4,5-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-6 (1H)-酮(2b)的合成：將1d(27.5 mg,1.2 mmol)與5-甲基-2-苯基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(17.4 mg,1.0 mmol)加入試管中，再加入甲苯(1.0 mL)，加入碳酸銫(3.26 mg,0.1 mmol)，于50 ℃攪拌，反應(yīng)1 h，反應(yīng)完成之后，硅膠柱層析(PE/EA=6：1)，得產(chǎn)品2b(27.05 mg,收率89%)。Rf=0.5(PE/EA=6:1).1H NMR (600 MHz,CDCl3)δ (ppm):7.75-7.77 (m,2n),7.45-7.48 (m,2n),7.29-7.31 (m,1n),7.17 (d,J=8.4 Hz,2n),7.11 (d,J=8.4 Hz,2n),4.23 (t,J=6.6 Hz,1n),3.18 (q,J=7.8 Hz,1n),2.98 (dd,J=15.8,6.2 Hz,1n),2.35 (s,3n),1.98 (s,3n)。13C NMR (151 MHz,CDCl3)δ (ppm):165.7,146.9,145.9,137.9,137.6,137.4,129.8,129.2,126.9,126.5,120.9,99.6,38.2,34.3,21.0,13.0。HRMS (ESI):m/z calculated for C20H18N2O2+H+:319.1441,found:319.1441。

2 結(jié)論

根據(jù)本方法，用氫氧化鈉預(yù)先將丁二酰亞胺制成其鈉鹽，再與肉桂酰氯反應(yīng)，條件相當(dāng)溫和，成功制備得到1-肉桂?；量┩?2.5-二酮。苯環(huán)上進(jìn)行取代后，也成功制備了另外幾個(gè)衍生物，收率較高(79%-85%)。本工藝條件簡單、方便易行。同時(shí)，將該類物質(zhì)用于新的雜環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，制備了咔啉酮(2a)和吡唑并δ-內(nèi)酯(2b)兩個(gè)新結(jié)構(gòu)物質(zhì)，且收率較高，進(jìn)一步體現(xiàn)了該類物質(zhì)的有用性。