FibroTouch 聯(lián)合GGT/PLT 比值對(duì)診斷乙型肝炎肝纖維化的臨床價(jià)值

張玉婷，施歡，李虤，沈波

(江西省宜春市人民醫(yī)院1.肝病科；2.肝膽外科，宜春 336000)

乙肝病毒感染在我國發(fā)病率較高， 隨著病情進(jìn)展，極易發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌[1]。 研究表明，肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)技術(shù)及血清學(xué)診斷模型對(duì)乙肝肝纖維化有一定的診斷效能[2-5]。 本研究以肝穿病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)， 探討FibroTouch 聯(lián)合GPR 預(yù)測(cè)乙型肝炎肝纖維化的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究選取2017 年1 月至2019年7 月宜春市人民醫(yī)院收治的慢乙肝患者132例。 診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《2015 年慢性乙型肝炎防治指南》，均經(jīng)肝穿刺活組織檢查。 納入標(biāo)準(zhǔn)：肝穿病理證實(shí)為慢性乙型病毒性肝炎患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：脂肪肝，甲、丙、丁、戊型肝炎，藥物性肝損傷，酒精性肝病，自身免疫性肝病，失代償期肝硬化，右上腹有創(chuàng)傷未愈合，孕產(chǎn)婦等患者。 所有患者均簽署知情同意書。

1.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)用德國西門子2400 全自動(dòng)生化儀檢測(cè)，外周血血小板(PLT)用日本SYSMEX 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)。

1.3 肝穿刺活組織檢查及肝組織病理學(xué)診斷 肝組織穿刺選擇16G 穿刺針，B 超定位確定進(jìn)針位置及深度，根據(jù)B 超定位結(jié)果在床旁進(jìn)行穿刺。 肝組織標(biāo)本要求：肝組織1.5 cm 以上(至少包括3 個(gè)以上匯管區(qū))，4%甲醛溶液固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE 及Masson 染色， 肝組織至少包含6 個(gè)匯管區(qū)。 病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年更新版)》，纖維化分期為F0～F4，F(xiàn)0：無纖維化；F1：匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，但無纖維間隔形成；F2：匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，少數(shù)纖維間隔形成；F3：多數(shù)纖維間隔形成，無硬化結(jié)節(jié)；F4：肝硬化。 肝穿病理結(jié)果由2 位有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生診斷。

1.4 診斷模型計(jì)算公式GPR=(GGT/正常值上限)×100/PLT(109/L)。 GGT 正常值上限為73 U/L。

1.5 FibroTouch 檢測(cè)肝臟硬度值 使用肝臟瞬時(shí)彈性成像儀(FibroTouch)對(duì)患者進(jìn)行肝臟硬度值(LSM)測(cè)量，檢查時(shí)，患者仰臥位，右手抱頭，選擇右腋前線至腋中線7～9 肋間為檢測(cè)區(qū)域， 囑咐被檢查者平靜呼吸，連續(xù)有效檢測(cè)10 次，取中位數(shù)作為肝硬度值LSM(單位：kPa)，表示肝組織的纖維化程度。偏差值小于中值數(shù)據(jù)的1/3 及操作成功率＞60%時(shí)，被認(rèn)為是有效的測(cè)量，此檢查由接受過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)生操作。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 計(jì)數(shù)資料比較采用卡方（χ2）檢驗(yàn),

計(jì)量資料采用（x±s），兩組間數(shù)據(jù)計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，所得數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，多組間比較采用單因素方差分析，以肝組織病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)病理學(xué)纖維化程度分為F0～F4 五期。 相關(guān)性分析采用Kendalls tau-b、Spearman 和復(fù)相關(guān)系數(shù)。應(yīng)用MedCalc 軟件分析受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積(AUC)，比較LSM、GPR 及兩者聯(lián)合診斷預(yù)測(cè)肝纖維化分期的診斷效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本情況 總共納入慢乙肝患者132例，其中，男性104 例，女性28 例。 見表1。

表1 基本情況

2.2 分析FibroTouch 檢測(cè)值LSM 與GPR 在肝纖維化各分期的差異 LSM 值在肝纖維化各分期中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但在F0 與F1 分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在F2～F4 分期中隨著隨肝纖維化程度加重逐漸升高， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)結(jié)果H=17.648，P=0.001 ，GPR 在不同肝纖維化分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 經(jīng)兩兩比較，GPR 在F1 與F2、F1 與F3、F1與F4 分期間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.032，P=0.044，P=0.026）。 見表2。

表2 LSM 與GPR 各分期比較

2.3 FibroTouch、GPR 及兩者聯(lián)合與肝纖維化分期之間的相關(guān)性分析

2.3.1 FibroTouch、GPR 與肝纖維化分期之間的相關(guān)性分析 GPR 與肝纖維化分期、LSM 與肝纖維化分期用Kendalls tau-b 相關(guān)分析，LSM 與GPR 用Spearman 相關(guān)性分析，GPR 與肝纖維化分期呈正相關(guān)(rs=0.248，P＜0.001), LSM 與肝纖維化分期呈正相關(guān)(rs=0.408，P＜0.001), LSM 與GPR 呈正相關(guān)(rs=0.485，P＜0.001)。

2.3.2 FibroTouch 聯(lián)合GPR 與肝纖維化分期之間的相關(guān)性分析 LSM 聯(lián)合GPR 與肝纖維化分期間的相關(guān)性分析用復(fù)相關(guān)系數(shù)分析，LSM 聯(lián)合GPR與肝纖維化分期間呈正相關(guān)(R=0.563，P＜0.001)。

2.4 FibroTouch、GPR 及兩者聯(lián)合診斷對(duì)肝纖維化分期的ROC 曲線分析 LSM 與二者聯(lián)合(LSM 聯(lián)合GPR)預(yù)測(cè)肝纖維化各分期的診斷效能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z 值分別為0.182，0.224，0.342,0.879，P值分別為0.8559，0.8224，0.7326，0.3794)；LSM 與GPR 預(yù)測(cè)肝纖維化F≥1 期、F≥2 期、F≥4 期的診斷效能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Z值分別為0.731，1.291，1.841，P值分別為0.4647，0.1986，0.0657)，但在F≥3 期LSM 預(yù)測(cè)肝纖維化診斷效能高于GPR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.061，P=0.0022)，LSM聯(lián)合GPR 預(yù)測(cè)肝纖維化分期的診斷效能高于單一GPR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.168，P=0.0015)。 見圖1～4 及表3。

表3 LSM、GPR 在乙肝肝纖維化的ROC 曲線分析

圖1 預(yù)測(cè)肝纖維化≥F1 的ROC 曲線

3 討論

眾所周知， 慢乙肝可從肝纖維化進(jìn)展至肝硬化，甚至肝癌，大量研究表明肝纖維化是一種動(dòng)態(tài)過程[6-7]，若能提前干預(yù)及治療，可防止病情惡化進(jìn)展。 故早期評(píng)估肝纖維化分期對(duì)病情進(jìn)展起著極其重要的作用。 目前肝穿刺活檢是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，研究表明因其有創(chuàng)性操作、并發(fā)癥及難以重復(fù)等導(dǎo)致其在臨床開展較少， 從而耽誤治療時(shí)機(jī)，加劇病情進(jìn)展[8-9]。 而無創(chuàng)診斷技術(shù)逐漸取代肝穿活檢術(shù)成為近年的研究熱點(diǎn)[10-11]。 因此，無創(chuàng)診斷方法對(duì)于診斷肝纖維化尤為重要。

肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)主要有FibroScan 和FibroTouch，F(xiàn)ibroTouch 是我國清華大學(xué)聯(lián)合中國海斯凱爾公司近年研發(fā)的具有獨(dú)立自主產(chǎn)權(quán)的瞬時(shí)彈性成像結(jié)合二維影像技術(shù)的國產(chǎn)肝纖維化檢測(cè)儀。 FibroTouch 相對(duì)于FibroScan，在彈性成像的同時(shí)增加了超聲引導(dǎo)定位功能， 而且采用寬頻探頭，提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性、成功率和效率，更符合臨床的需求。 國內(nèi)外相關(guān)研究表明GPR 是預(yù)測(cè)乙肝肝纖維化無創(chuàng)診斷較好的血清學(xué)標(biāo)志物[12-17]。 本研究分析了LSM、GPR 與肝纖維化分期間的相關(guān)性，結(jié)果表明，GPR 與肝纖維化分期呈正相關(guān) (rs=0.248，P<0.001), LSM 與肝纖維化分期呈正相關(guān)(rs=0.408，P<0.001), LSM 聯(lián)合GPR 與肝纖維化分期呈正相關(guān)(R=0.563，P<0.001)，LSM 聯(lián)合GPR 與肝纖維化分期相關(guān)系數(shù)更高，故LSM 聯(lián)合GPR 與肝纖維化分期間相關(guān)程度更高。 本研究結(jié)果表明，F(xiàn)ibroTouch 聯(lián)合GPR 可作為乙肝肝纖維化無創(chuàng)診斷的手段，單獨(dú)診斷效能有限，因不同診斷模型受不同因素影響， 上述無創(chuàng)診斷方法聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)肝纖維化價(jià)值應(yīng)進(jìn)一步探討。

圖2 預(yù)測(cè)肝纖維化≥F2 的ROC 曲線

圖3 預(yù)測(cè)肝纖維化≥F3 的ROC 曲線

圖4 預(yù)測(cè)肝纖維化≥F4 的ROC 曲線

沈崔琴等[18]研究分析260 例慢乙肝患者，GPR、LSM 值、FIB-4 和APRI 均對(duì)診斷慢乙肝S≥2 期和S4 期準(zhǔn)確性較高，F(xiàn)ibroTouch 和GPR 可作為診斷慢乙肝肝纖維化的無創(chuàng)指標(biāo)。趙文等[19]研究分析了337 例慢性肝病患者， 提示FibroTouch 聯(lián)合GPRI、FIB-4 和APRI 可減少肝穿活檢的需求，能有效診斷肝纖維化。 黃春明等[20]研究提示FibroScan與GPR 聯(lián)合診斷慢乙肝肝纖維化(F≥3) 具有優(yōu)勢(shì)。 本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)ibroTouch 與二者聯(lián)合預(yù)測(cè)肝纖維化各分期的診斷效能相當(dāng)； 在F≥3 期FibroTouch 與GPR 聯(lián)合預(yù)測(cè)肝纖維化分期的診斷效能高于GPR(Z=3.168,P=0.0015)。Zeng 等[21]研究認(rèn)為，F(xiàn)ibroScan 與GPR 聯(lián)合預(yù)測(cè)顯著肝纖維化診斷效能高于GPR，雖然肝彈性成像儀器不同，但本研究與Zeng 的研究結(jié)果相似。 本研究為預(yù)測(cè)乙肝肝纖維化提供無創(chuàng)診斷技術(shù)， 以適應(yīng)減少肝穿刺的要求。

本研究存在病例數(shù)偏少、FibroTouch 檢測(cè)的偏差、肝穿刺的取樣誤差等不足，這些因素均可能影響研究結(jié)果。

綜上所述，F(xiàn)ibroTouch 為診斷乙肝肝纖維化提供迅速有效的無創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)。 FibroTouch 與GPR聯(lián)合預(yù)測(cè)乙肝肝纖維化分期在F≥3 期的診斷效能高于單一GPR。 FibroTouch 與GPR 聯(lián)合檢查可提高肝纖維化無創(chuàng)診斷效能。 根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，在后期研究中應(yīng)增加F≥3 期及早期肝硬化患者病例數(shù)或者開展多中心臨床研究進(jìn)一步提高其二者聯(lián)合的診斷效能。