侵襲性假絲酵母菌腰椎骨髓炎一例

王 丹，周寶桐，葛 瑛，周 熹，劉 勇，曹 瑋，李太生

1中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院感染內科，北京 100730 2浙江大學紹興醫(yī)院 紹興市人民醫(yī)院感染科，浙江紹興 312000 3中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730

假絲酵母菌廣泛存在于自然界中，亦是人類口咽腔、胃腸道和陰道中常見的共生微生物。在正常菌群失調、黏膜皮膚屏障破壞或宿主細胞免疫缺陷情況下可成為致病性病原體導致機會性感染。其中最常見的致病菌是白念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和熱帶念珠菌等[1]。假絲酵母菌感染的臨床表現(xiàn)多樣，可為局部黏膜感染，也可為多系統(tǒng)器官功能衰竭的侵襲性感染。假絲酵母菌性骨關節(jié)感染是一類相對罕見但具有挑戰(zhàn)性的臨床疾病[2]，由假絲酵母菌經(jīng)血行播散、相鄰肌肉軟組織感染或外源性侵染(如創(chuàng)傷、手術、注射藥物等)引起[3]。其感染癥狀常在真菌血癥發(fā)作后的數(shù)周或數(shù)月才出現(xiàn)，臨床上缺乏特異性表現(xiàn)，顯著增加了診斷難度，診斷延遲亦導致病灶難以根除，特別是在免疫功能受損、危重癥、人工關節(jié)置換等情況下。本文報道1例胃腸道手術后侵襲性假絲酵母菌腰椎骨髓炎病例，并結合其臨床特點進行分析、總結，以期對侵襲性假絲酵母菌骨關節(jié)感染的臨床診療提供幫助。

臨床資料

患者，女性，70歲，退休人員，主訴“腰部不適2個月，發(fā)熱1個月”于2015年12月1日入住北京協(xié)和醫(yī)院感染內科。

現(xiàn)病史：患者自2015年10月始無明顯誘因下出現(xiàn)輕度腰部不適，下地活動后可減輕，當時無發(fā)熱、活動障礙、下肢疼痛等伴隨癥狀。2015年11月5日因“腹痛、腸道病變性質待查”入住北京協(xié)和醫(yī)院消化內科。入院后第3日開始出現(xiàn)發(fā)熱，每日1次體溫高峰，最高體溫39 ℃，伴畏寒、間斷惡心、嘔吐胃內容物1～2次/日，無腹痛、腹瀉，感輕微腰部不適，活動不受限。

既往史：2015年1月因“小腸梗阻”，在當?shù)蒯t(yī)院行“小腸部分切除術+雙造瘺術”，術中切除20 cm壞死腸管，造瘺口距屈氏韌帶約1.8 m。術后病理顯示腸出血壞死；2015年3月因“急性膽囊炎、膽系感染”行“膽囊切除術+膽總管支架植入術”。術后發(fā)熱，當?shù)蒯t(yī)院血培養(yǎng)提示大腸埃希菌、消化鏈球菌生長以及白色念珠菌生長，予替加環(huán)素及米卡芬凈治療1個月后逐漸好轉；2015年5月行“膽總管支架取出術”，術后過渡至腸內營養(yǎng)支持；2015年8月擬行“造瘺還納術”住院，期間發(fā)現(xiàn)炎性指標偏高、結腸鏡下見不規(guī)則潰瘍伴狹窄，活檢病理示炎性壞死，考慮炎性腸病不除外，后轉診至北京協(xié)和醫(yī)院消化內科。

入院情況：體溫 37.6 ℃，血壓 139/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率 106次/min，體重指數(shù) 20.32 kg/m2，全身淺表淋巴結未及腫大，心音可，各瓣膜聽診區(qū)未及雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，四肢無浮腫。

?？茩z查：左側腹部可見造瘺口，接袋引流，局部無紅腫，中腹部可見一長約10 cm手術瘢痕，右上方肋緣下可見一長約12 cm手術瘢痕，愈合良好。腹軟，無壓痛、反跳痛，腸鳴音1～2次/min。脊柱無畸形，椎體無壓痛、叩擊痛，四肢關節(jié)無腫脹、壓痛。肛診：進指約7 cm，未及腫物、內痔。

實驗室資料：血常規(guī)：白細胞 7.7×109/L，中性粒細胞 4.75×109/L，血紅蛋白 84 g/L，血小板 447×109/L，網(wǎng)織紅細胞 2.44%；便常規(guī)+潛血(+)；尿常規(guī)+沉渣：尿蛋白 微量，隱血 200/μl，紅細胞 48.8/μl，正常形態(tài)70%，異型30%；肝腎功能：肌酐 130 μmol/L，γ-谷氨酰轉肽酶 78 U/L，堿性磷酸酶 457 U/L，白蛋白 38 g/L；鐵4項：血清鐵 22.0 μg/dl，轉鐵蛋白飽和度 7.7%，總鐵結合力45.466 μmol/L，血清鐵蛋白983 ng/ml；葉酸、維生素B12正常范圍，血涂片、Coombs’試驗(-)。動態(tài)血沉 127 mm/h，全血超敏C反應蛋白 60.08 mg/L，前降鈣素 0.23 ng/ml，PPD試驗陰性，外周血結核感染T細胞檢測(免疫斑點法)陰性；巨細胞病毒抗原65∶3個陽性細胞/2×105個白細胞；巨細胞病毒核酸定量檢測、IgM(-)，EB病毒核酸定量檢測(-)；1，3-β-D葡聚糖試驗199 pg/ml，曲霉菌半乳甘露聚糖檢測(-)；血培養(yǎng)×4套、經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管導管血及導管尖培養(yǎng)均(-)。淋巴細胞亞群：B細胞 27/μl，自然殺傷細胞 73/μl，CD4+T細胞 324/μl，CD8+T細胞 327/μl，CD28+CD4+82.7%，CD8+T細胞有明顯激活(DR+70.2%，CD38+96.6%)，CD4/CD8 0.92。免疫球蛋白定量：IgG 20.29 g/L；IgG亞型(-)；補體：C3 1.548 g/L，C4正常；血清蛋白電泳、血免疫固定電泳(-)；抗中性粒細胞胞漿抗體3項、抗可溶性抗原抗體、狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體譜、類風濕因子(-)；抗核抗體 18項：核膜型1∶80(+)(結合其他指標情況，考慮此項異常無疾病特異性)。糖類抗原199 61.1 U/ml，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原153(-)。

影像學資料：腹部、泌尿系超聲未見異常。動脈超聲：雙頸動脈多發(fā)斑塊形成，雙下肢動脈粥樣硬化伴右側斑塊形成；余雙側椎動脈、鎖骨下動脈、腸系膜上動靜脈、腸系膜下動脈未見異常。胸部高分辨率CT：雙肺紋理增多；右肺中葉斑片影及纖維索條；左肺下葉多發(fā)小結節(jié)。鋇灌腸：結腸肝曲、橫結腸、降結腸部分結腸袋消失，橫結腸起始處局限性管腔狹窄。胃鏡：慢性淺表性胃炎。結腸鏡：結腸黏膜輕度病變，炎性可能；橫結腸輕度狹窄、盲腸憩室；內鏡逆行膽胰管造影未見明顯異常。腹部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)：L2椎體形態(tài)不規(guī)則，L2、L3、L4椎體異常并周圍軟組織腫脹。腰椎MRI：腰2～4椎體呈混雜信號，椎體邊緣呈蟲蝕樣骨質侵蝕影，椎間盤信號明顯增高，椎體周圍可見長T2等T1信號滲出影，腰髓信號無異常改變(圖1)。于11月27日行CT引導下腰椎旁軟組織穿刺活檢，12月1日轉入北京協(xié)和醫(yī)院感染內科，椎旁軟組織穿刺物培養(yǎng)：白色念珠菌(對氟康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶敏感)。穿刺物病理：慢性炎性改變?？垢腥痉桨刚{整至氟康唑400 mg每日1次治療2周，患者每日2次體溫高峰，最高溫39 ℃，伴畏寒、惡心、嘔吐。12月16日再次行CT引導下腰椎病變穿刺活檢(L2～L3)。真菌涂片：可見真菌絲、真菌孢子；真菌培養(yǎng)：白念珠菌(對氟康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶敏感)；細菌涂片、抗酸染色(-)。繼續(xù)氟康唑抗真菌治療1個月后患者體溫高峰下降不明顯，腰痛進行性加重，實驗室檢查回報1，3-β-D葡聚糖試驗 515 pg/ml，前降鈣素 2.87 ng/ml，動態(tài)血沉>140 mm/h，C反應蛋白 115 mg/L。嘗試調整方案為氟康唑聯(lián)合兩性霉素B(緩慢加量至25 mg每日1次)，患者仍發(fā)熱，最高體溫38 ℃，腰痛仍顯著。再次復查腰椎MRI提示腰椎椎體破壞嚴重(圖2)，L3椎體骨皮質已不連續(xù)，有較高骨折截癱風險，考慮內科保守治療療效不佳，于2016年2月2日行局麻下骨水泥封閉+椎體成形術。2月3日起患者體溫正常，未再出現(xiàn)發(fā)熱，腰痛明顯緩解。2月5日患者出現(xiàn)肝腎功能進行性惡化，予停用兩性霉素B，繼續(xù)氟康唑單藥抗真菌治療，后肝腎功能逐漸恢復正常，監(jiān)測炎性指標動態(tài)血沉、超敏C反應蛋白及1，3-β-D葡聚糖試驗逐漸下降，可逐漸在攙扶下站立及短程行走。并于3月21日行全麻下小腸造口還納術，術后腸道功能恢復。4月2日復查腰椎MRI見L2～L4炎性滲出及水腫明顯好轉(圖3)。后帶藥出院口服氟康唑完成療程，外院規(guī)律復查腰椎MRI恢復可，于2017年1月結束抗感染治療。

MRI：磁共振成像

圖2 2016年1月31日腰椎MRI提示腰2～ 4椎體混雜信號，較前片加重

圖3 2016年4月2日腰椎MRI見L2～L4骨水泥封閉+椎體成形術后改變，椎體內可見多發(fā)斑片狀短T1T2信號

討 論

侵襲性假絲酵母菌病的危險因素包括近期手術史、濫用靜脈注射藥物、廣譜抗生素應用、化療、營養(yǎng)狀態(tài)差和中心靜脈導管留置等[2]，故侵襲性假絲酵母菌感染在很大程度上與醫(yī)源性或繼發(fā)性免疫功能減低有關，目前已被認為是醫(yī)療環(huán)境中導致死亡率升高的重要原因之一[4]。臨床上假絲酵母菌引起的骨關節(jié)感染較為少見，特別是關于假絲酵母菌性椎體骨髓炎的資料更少，其發(fā)病率僅占感染性椎間盤炎的0.5%～1.6%。但隨著侵襲性假絲酵母菌感染的發(fā)病率增加，假絲酵母菌性椎體骨髓炎也在增加，未來這一趨勢會繼續(xù)[5]，累及人群范圍也會更廣泛。一項207例假絲酵母菌骨髓炎的臨床研究顯示，該病原體的3種致病途徑分別是血行播散(占67%)、直接接種(占24%)和相鄰感染(占9%)[1]。而血行播散的病例可以呈長達3年的血液感染[6]。盡管假絲酵母菌性椎體骨髓炎患者多數(shù)免疫功能不全，且?guī)в卸喾N侵襲性念珠菌病的危險因素，但該疾病的臨床、生物學和放射學特征與細菌性椎體骨髓炎患者無根本區(qū)別。臨床上患者僅出現(xiàn)局部疼痛或壓痛、神經(jīng)根痛、四肢無力和感覺下降，很少有發(fā)熱、膿毒癥、竇道形成和膿性分泌物等癥狀。實驗室炎癥標記物如白細胞計數(shù)、紅細胞沉積率和C反應蛋白水平僅略有升高，甚至正常。低水平的炎癥狀態(tài)、特異性臨床癥狀的缺乏常是導致診斷延誤的主要原因。在超過70%的病例中，最終診斷為假絲酵母菌骨髓炎得益于直接活檢獲得的病原學依據(jù)[1]。但在侵襲性假絲酵母菌病的患者中，只有30%～50%的血培養(yǎng)為陽性，表明通過血培養(yǎng)獲得該菌較困難[7]。一項211例假絲酵母菌骨髓炎的回顧性分析顯示，僅61例患者在感染前有菌血癥的證據(jù)，從菌血癥到診斷假絲酵母菌骨髓炎的中位時間為(4.0±3.9)個月[6]。另一研究也指出自首次癥狀出現(xiàn)到確診所需的中位時間為2個月[5]?；诖?，當患者有近期假絲酵母菌血癥或者既往有假絲酵母菌血癥病史，目前存在假絲酵母菌感染的高危因素，以及有不明原因的持續(xù)軀體不適以及神經(jīng)損傷時，臨床需高度懷疑是否存在假絲酵母菌骨關節(jié)感染。

本例患者起病癥狀缺乏特異性，查體無陽性體征，較難與細菌性腰椎骨髓炎鑒別。通過定量免疫球蛋白分析、全血細胞計數(shù)和淋巴細胞亞群等檢查，排除存在原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷，但本例患者起病前先后行部分切除術+雙造瘺術、膽囊切除術+膽總管支架植入術，胃腸道黏膜受損、腸道菌群被破壞致腸道免疫力下降，同時術后使用廣譜抗生素治療1個多月，以上均為假絲酵母菌感染的危險因素。此外，患者在住院治療期間被捕捉到假絲酵母菌血癥直接證據(jù)，后期過渡為以腸內營養(yǎng)為主，仍然存在假絲酵母菌易感高危因素，因此在積極抗感染治療療效不佳的情況下，患者持續(xù)存在的腰痛使其高度被懷疑假絲酵母菌性骨關節(jié)感染的可能，最終在先后2次采集的組織標本微生物學分析顯示白色念珠菌而確診。根據(jù)2016年美國感染病學會針對假絲酵母菌病治療推薦指南[4]予氟康唑400 mg(6 mg/kg)每日口服治療1個月后，患者腰痛加重，仍有高熱。隨后聯(lián)用兩性霉素B(逐漸加量至25 mg)抗真菌治療，但因患者腎功能惡化停用，臨床療效仍不理想?？紤]到患者高齡、內科保守治療2個月病情仍進一步進展，最終行外科手術干預，術后序貫氟康唑抗真菌治療12個月，隨訪至臨床治愈。

有報道假絲酵母菌骨髓炎的總死亡率約15%[1]，因此早期診斷對預防感染擴散、膿腫形成和死亡至關重要，同時為防止椎體病變引發(fā)的嚴重并發(fā)癥，建議延長抗真菌治療時間。對累及非椎骨部位的假絲酵母菌性骨關節(jié)炎，手術清創(chuàng)起重要作用。一項回顧性研究顯示，所有病例均接受積極的外科干預，隨后進行抗真菌感染治療，平均療程為45 d(38～83 d)，臨床治療時間明顯縮短[8]。最常見的手術方式是清創(chuàng)，其次是引流、植骨、穩(wěn)定、減壓和椎間融合術。目前尚不太明確手術清創(chuàng)對椎骨骨髓炎的作用。大部分研究顯示單純抗真菌治療有效(前提是延長療程至6～12個月)，但也有研究支持積極清創(chuàng)術[9]。伴有硬膜外膿腫或脊柱不穩(wěn)定時必須手術。