妊娠期阻塞性睡眠呼吸暫停的研究進(jìn)展

劉永麗，黃 蓉

1運(yùn)城市鹽湖區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山西運(yùn)城 044000 2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100730

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種常見(jiàn)嚴(yán)重危害公眾健康的疾病，妊娠期婦女OSA的患病率較非妊娠婦女明顯增加，可高達(dá)56.1%[1]。Pien等[2]研究發(fā)現(xiàn)，隨著妊娠月份增加，OSA患病率呈遞增趨勢(shì)，妊娠早、晚期OSA患病率分別是10.5%、26.7%。一項(xiàng)薈萃分析顯示，妊娠中、晚期OSA的總體患病率為15%，不同孕期OSA患病率波動(dòng)于15%～19%[3]。Facco等[4]的前瞻性隊(duì)列研究則顯示，妊娠期OSA的患病率在孕早、中期分別是3.6%、8.3%。但由于對(duì)妊娠期OSA認(rèn)識(shí)不足、缺乏有效的篩查工具，同時(shí)妊娠過(guò)程本身可短期內(nèi)動(dòng)態(tài)影響OSA的嚴(yán)重程度，妊娠期OSA可被明顯忽視，甚而漏診。目前的研究顯示，妊娠期OSA與多種妊娠期并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局有關(guān)，包括妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、先兆子癇、胎膜早破、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限和低出生體重等[5- 6]，因此本文將妊娠期OSA的發(fā)病機(jī)制、并發(fā)癥、診斷和治療等方面的研究進(jìn)展綜述如下。

妊娠期OSA的發(fā)病機(jī)制

肥胖Ghesquière等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性單中心研究，通過(guò)對(duì)67名孕婦進(jìn)行分組比較，OSA組29人，非OSA組38人，平均體重指數(shù)(body mass indes，BMI)為(42.4±6.2) kg/m2，結(jié)果顯示，OSA組的孕婦BMI更高[(43.8±6.2)kg/m2比 (41.2±6.0)kg/m2]，年齡更大，患妊娠期高血壓和妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)越高。肥胖通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致OSA發(fā)生，如：頸部皮下脂肪堆積增加上氣道塌陷的可能性[8]；脂肪沉積在舌體，損害頦舌肌的功能[9]；肺的功能殘氣量減少、胸壁順應(yīng)性受損等。

生理因素妊娠婦女的上氣道明顯狹窄，可能與孕期激素水平變化、體重增加、肺容積減少和腹部負(fù)荷增加有關(guān)[10]，上氣道狹窄是OSA的主要危險(xiǎn)因素[11]。孕婦的舌體相對(duì)肥大，可能與液體潴留有關(guān)[12]。Kim等[13]研究發(fā)現(xiàn)，舌肥大和舌脂肪多是OSA的危險(xiǎn)因素。Izci-Balserak等[14]的前瞻性研究顯示，在孕早期和晚期，舌體肥大均使OSA患病率增加6倍。

年齡年齡增長(zhǎng)是妊娠期OSA的重要危險(xiǎn)因素[2，15]，年齡每增加10歲，妊娠晚期OSA患病率增加3.24倍[2]。

妊娠期OSA的并發(fā)癥

對(duì)母體的影響

妊娠期高血壓：妊娠期高血壓是妊娠期特有的疾病。Jaimchariyatam等[16]的前瞻性隊(duì)列研究顯示，患OSA的孕婦發(fā)生先兆子癇、子癇的風(fēng)險(xiǎn)增加。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期OSA與妊娠期高血壓、先兆子癇和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Yang等[6]研究顯示，妊娠期OSA與先兆子癇、GDM、剖宮產(chǎn)和早產(chǎn)有關(guān)。目前OSA與妊娠期高血壓發(fā)病之間的關(guān)系尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)OSA與妊娠期高血壓或先兆子癇之間具有共同的病理生理機(jī)制，如炎癥、血管內(nèi)皮功能、缺氧及氧化損傷等[18]。Bourjeily等[19]認(rèn)為，OSA相關(guān)的間歇性低氧常引起內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致高血壓。Bonanno 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，OSA相關(guān)的間歇性低氧常引起血液循環(huán)中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平增高及炎癥介質(zhì)(如基質(zhì)金屬蛋白酶)增高，從而導(dǎo)致高血壓。Sharma等[21]研究顯示，OSA可引起炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)、促炎細(xì)胞因子的釋放、內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和代謝紊亂，而這一代謝途徑是妊娠期高血壓的主要發(fā)病機(jī)制。

GDM：Farabi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖孕婦常有輕度OSA，且妊娠期OSA與血糖增高和胰島素抵抗有關(guān)。Izci Balserak等[23]研究證實(shí)，OSA孕婦發(fā)生GDM風(fēng)險(xiǎn)更高。來(lái)自美國(guó)全國(guó)住院患者樣本[24]和國(guó)家圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)信息中心的數(shù)據(jù)[25]顯示：在調(diào)整了影響因素肥胖后，妊娠期OSA婦女患GDM風(fēng)險(xiǎn)仍顯著增加。研究發(fā)現(xiàn)，OSA與GDM顯著相關(guān)[26- 27]。一項(xiàng)前瞻性群組研究指出：孕婦短的睡眠持續(xù)時(shí)間(<7 h/n)和遲的睡眠中點(diǎn)(睡眠開(kāi)始時(shí)間與睡眠結(jié)束時(shí)間>5 am之間的中點(diǎn))與GDM的發(fā)生有關(guān)[28]。Bublitz等[29]研究顯示，糖尿病孕婦普遍患有OSA，且OSA與皮質(zhì)醇覺(jué)醒反應(yīng)遲鈍有關(guān)。

妊娠期心血管疾?。簛?lái)自美國(guó)全國(guó)住院患者樣本[24]和國(guó)家圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)信息中心數(shù)據(jù)[25]顯示：妊娠期OSA與心血管疾病有關(guān)，尤其是與心肌病、充血性心力衰竭和肺栓塞有關(guān)；妊娠期OSA婦女的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，其中心血管疾病是孕婦死亡的主要原因。

對(duì)胎兒的影響目前關(guān)于妊娠期OSA與胎兒生長(zhǎng)之間關(guān)系的研究多相互矛盾。

胎兒生長(zhǎng)加速：Kidron等[30]研究發(fā)現(xiàn)，患OSA的孕婦胎盤(pán)的重量增加，且胎盤(pán)的重量增加與OSA的嚴(yán)重程度及新生兒肥胖呈正相關(guān)。Telerant等[31]研究顯示，即使是輕度OSA孕婦的新生兒出生體重百分?jǐn)?shù)、身長(zhǎng)及三頭肌厚度也均高于非OSA孕婦。

胎兒生長(zhǎng)受限：Pamidi等[26]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期OSA與新生兒低出生體重顯著相關(guān)，但OSA嚴(yán)重程度對(duì)出生體重的影響尚不明確。Ding等[32]研究顯示，患中、重度OSA的孕婦與新生兒低出生體重、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限及早產(chǎn)有關(guān)。Kneitel等[33]研究顯示，妊娠期OSA與孕晚期胎兒生長(zhǎng)減慢有關(guān)，但OSA嚴(yán)重程度對(duì)胎兒生長(zhǎng)速度的影響尚不明確。

其他影響：Bourjeily等[34]首次證明患OSA的孕婦，其新生兒先天性異常和復(fù)蘇的風(fēng)險(xiǎn)較高。新生兒先天性異常包括：肌肉骨骼系統(tǒng)異常(風(fēng)險(xiǎn)最高)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、呼吸消化及循環(huán)系統(tǒng)異常、唇腭裂等。Salihu等[35]研究表明，患OSA風(fēng)險(xiǎn)較高的孕婦，其新生兒DNA端粒長(zhǎng)度較短，短的端粒長(zhǎng)度與加速衰老和與年齡相關(guān)的疾病(心血管疾病及2型糖尿病)有關(guān)。

妊娠期OSA的篩查和診斷

篩查目前妊娠期OSA沒(méi)有得到充分認(rèn)識(shí)，其原因包括：缺乏有效的篩選工具、對(duì)危險(xiǎn)因素的意識(shí)不足、對(duì)妊娠期OSA嚴(yán)重程度在整個(gè)孕期的動(dòng)態(tài)變化缺乏了解[36]。

OSA篩查問(wèn)卷雖然可以快速容易地識(shí)別高危OSA患者，但多針對(duì)一般人群，在孕婦中應(yīng)用卻很有限[37]。Lockhart等[38]對(duì)比6種OSA篩查工具，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有一種能夠準(zhǔn)確檢測(cè)到妊娠晚期OSA。一項(xiàng)薈萃分析顯示，Berlin問(wèn)卷(BQ)的敏感性和特異性分別為0.66和0.62，Epworth Sleepiness Scale(ESS)的敏感性和特異性分別為0.44和0.62，兩者在妊娠期OSA中的預(yù)測(cè)能力均很差[37]，與Antony等[39]研究結(jié)果一致。Tantrakul等[40]研究發(fā)現(xiàn)，BQ和STOP-Bang問(wèn)卷在妊娠早期篩選高危OSA的預(yù)測(cè)價(jià)值有限，在妊娠中、晚期的預(yù)測(cè)價(jià)值提高；相對(duì)而言，STOP-Bang問(wèn)卷在妊娠早期表現(xiàn)更好，BQ在妊娠中、晚期預(yù)測(cè)價(jià)值更高。Pearson 等[41]研究認(rèn)為，STOP-Bang問(wèn)卷在妊娠中期肥胖婦女中可有效篩查OSA。

目前有多種預(yù)測(cè)模型對(duì)妊娠期OSA有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值：Facco等[42]研究顯示，其建立的Facco模型在妊娠早、晚期均有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Louis等[15]推薦一項(xiàng)模型可預(yù)測(cè)妊娠期OSA，包括年齡、BMI和頻繁打鼾。Izci-Balserak等[14]開(kāi)發(fā)了一種新模型，由BMI、年齡和舌頭增大組成，該模型在妊娠早、晚期均有較高的敏感性(76%～79%)和特異性(82%～83%)，尤其對(duì)于非洲裔美國(guó)女性。Balserak等[43]建立了一個(gè)多變量預(yù)測(cè)模型，由睡眠呼吸暫停癥狀評(píng)分、年齡、BMI和患者報(bào)告打鼾和呼吸暫停信息組成，該模型在妊娠早、晚期健康婦女中有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

家庭睡眠監(jiān)測(cè)(home sleep testing，HST)是一種可靠、方便、經(jīng)濟(jì)的篩查OSA高危患者的方法[44]。HST設(shè)備(比如Watch-PAT)在孕婦中篩查OSA時(shí)具有良好的敏感性和特異性[45]，但仍需要進(jìn)一步研究來(lái)證明這種方法的可行性和成本效益；Facco等[46]發(fā)現(xiàn)HST可用于肥胖孕婦OSA的篩查。目前還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道妊娠期篩選OSA的最佳時(shí)間，Dominguez等[47]推薦產(chǎn)前OSA篩查在孕12～18周進(jìn)行，以便有充足的時(shí)間來(lái)評(píng)估和在孕早期進(jìn)行合適的治療。

診斷參照美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)第3版關(guān)于成人OSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)患者夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停等癥狀及多導(dǎo)睡眠圖或者睡眠監(jiān)測(cè)設(shè)備監(jiān)測(cè)呼吸紊亂指數(shù)≥5次/h可診斷OSA。

妊娠期OSA的治療

成人OSA的治療有持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)、外科手術(shù)、口腔矯治器、行為治療等[48]，但目前還沒(méi)有針對(duì)孕婦的指南來(lái)指導(dǎo)治療。

CPAP在普通人群中，CPAP是中、重度OSA的首選治療方法[48]，然而目前只有很少的研究數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)妊娠期OSA的治療。小型研究發(fā)現(xiàn)，CPAP在妊娠期的治療是安全、有效的，可以改善孕期高血壓，降低先兆子癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[49- 50]。研究顯示，CPAP治療可通過(guò)增加胎兒活動(dòng)，減少先兆子癇的發(fā)生[51]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)持CPAP治療可明顯改善妊娠期OSA婦女的胰島素分泌，改善妊娠結(jié)局(降低早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率及新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房入院率)[52]。治療時(shí)可以選用自動(dòng)CPAP，因?yàn)樵袐D上氣道阻塞會(huì)隨懷孕的進(jìn)展而加重[53]。CPAP初始?jí)毫蓮?～6 cm H2O開(kāi)始，反復(fù)進(jìn)行壓力滴定，最后獲得最佳的CPAP壓力[54]。鑒于目前研究的不足，未來(lái)仍需要對(duì)CPAP治療妊娠期OSA的有效性和安全性做進(jìn)一步研究。

口腔矯治器由于孕期需不斷調(diào)整口腔矯治器，因此不推薦口腔矯治器作為一線治療。對(duì)于輕中度OSA孕婦，不愿意接受CPAP治療者可以選擇口腔矯治器治療OSA[55]。

外科手術(shù)妊娠期麻醉、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增高，且妊娠期OSA在產(chǎn)后可以得到改善或完全緩解[56]，因此不建議采用外科手術(shù)治療妊娠期OSA。

行為治療

側(cè)臥位睡眠：若仰臥位呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)/側(cè)臥位AHI≥2，稱(chēng)為體位性O(shè)SA，這類(lèi)患者首選側(cè)臥位睡眠，比例越大療效越好。

適當(dāng)控制體重：在妊娠期適當(dāng)控制體重增長(zhǎng)，可以減少頸部皮下脂肪堆積，從而減少OSA發(fā)生；但由于妊娠期對(duì)營(yíng)養(yǎng)需求較高，不推薦妊娠期OSA婦女過(guò)度減肥[57]。

綜上所述，妊娠期OSA是一種常見(jiàn)但卻未被充分認(rèn)識(shí)的疾病，它對(duì)孕婦和胎兒可產(chǎn)生不良影響，但是因?yàn)槿狈τ行У暮Y選工具和對(duì)妊娠期OSA的動(dòng)態(tài)變化了解有限，使得OSA的診斷和管理面臨著嚴(yán)重挑戰(zhàn)，未來(lái)仍需要大量的研究來(lái)指導(dǎo)妊娠期OSA的診斷和治療。