TACE聯(lián)合超聲引導下微波消融治療特殊部位原發(fā)性肝癌患者療效研究*

邱 云，楊 玫，薛紅紅

據(jù)統(tǒng)計，原發(fā)性肝癌(PLC)在我國惡性腫瘤發(fā)病譜中居第4位，位列惡性腫瘤死因的第2位。盡管近年來治療領(lǐng)域取得了一定的進展，但PLC患者5 a總體生存率僅為12.1%[1,2]。雖然越來越多的研究證實了符合經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療指征的PLC患者生存獲益顯著，但仍有腫瘤細胞殘留情況，也是腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要原因[3,4]。文獻報道，在超聲引導下微波消融(microwave ablation，MWA)聯(lián)合TACE治療非特殊部位肝癌患者療效肯定，但關(guān)于這種聯(lián)合治療鄰近(最短距離小于0.5 cm)膈頂、膽囊、胃腸道、大血管、腎臟、心臟等重要組織器官等特殊部位的肝癌患者的近遠期療效，仍缺乏高質(zhì)量的研究證實[5]。本研究采取TACE聯(lián)合超聲引導下MWA治療特殊部位的PLC患者，觀察了療效及血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、甲胎蛋白異質(zhì)體L3(alpha-fetoprotein heterogeneity L3，AFP-L3)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和S100鈣結(jié)合蛋白A4(S100 calcium-binding protein A4，S100A4)水平變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年11月～2019年11月我院收治的特殊部位PLC患者72例，男56例，女16例；年齡為32～78歲，平均年齡為(56.0±10.6)歲。診斷參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》的標準[6]，經(jīng)血清腫瘤標志物、影像學或穿刺活檢細胞學或組織病理學檢查診斷，病灶鄰近重要組織器官且最短距離小于0.5 cm，其中病灶鄰近膈頂14例，膽囊18例，胃腸道11例，門靜脈7例，肝靜脈3例，下腔靜脈3例，右腎8例，心臟8例。入選對象單個腫瘤病灶最大徑不超過5 cm，多發(fā)腫瘤肝內(nèi)病灶不超過3個，且最大徑不超過3 cm(至少一個病灶位于特殊部位)，Child-Pugh A級48例，B級24例；巴塞羅那分期A期58例，B期14例；骨髓、肺、腦、腎、心臟和凝血功能正常，存在合適的經(jīng)皮穿刺通路，預計生存期超過3個月。排除標準：嚴重的肝腎肺腦功能不全或存在血液系統(tǒng)疾病或認知障礙、遠處臟器轉(zhuǎn)移或其它部位原發(fā)腫瘤、腹水、黃疸或門脈癌栓，存在上消化道出血、Child-Pugh C級等終末期疾病，入組前已行MWA、放化療等治療。將特殊部位肝癌患者作為觀察組，另選擇同期收治的普通部位PLC患者60例作為對照組，兩組一般資料和病情比較，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。患者及其家屬簽署知情同意書，本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 TACE治療 使用美國通用公司提供的數(shù)字減影設備，穿刺右側(cè)股動脈，以改良Seldinger技術(shù)穿刺插管，置入動脈鞘、導管和導絲，進入腹腔干、肝動脈或腸系膜上動脈、膈動脈，造影，了解腫瘤位置、大小、數(shù)量和供血等情況。將微導管超選擇插入腫瘤供血動脈，將吡柔比星(國藥準字H20045982，浙江海正藥業(yè))20 mg/m2、奧沙利鉑(國藥準字H20123183，南京臣功制藥)50 mg/m2和碘化油(國藥準字H31021603，上海旭東海普藥業(yè))5～10 mL混合成乳劑，經(jīng)導管注入，并用明膠海綿顆粒(粒徑150～350 μm，杭州艾力康醫(yī)藥科技)作進一步補充栓塞，直至血流被完全中斷、供血動脈被完全栓塞為止。

1.3 超聲引導下MWA治療 在TACE治療后1 w，行腹部CT或MRI復查，觀察肝內(nèi)碘油沉積情況，并了解特殊部位肝癌病灶最大徑及其與重要組織器官的最短距離，制定消融計劃。使用超聲掃描儀和寶興WB-3100A Ⅲ型微波治療儀?；颊哐雠P位，局部麻醉。根據(jù)腫瘤位置，于超聲引導下選擇適宜的進針路線，并參考腫瘤直徑、鄰近血管和臟器情況明確消融方式、功率和時間等參數(shù)。對于普通部位腫瘤，消融功率選擇在60～80 w，消融時間維持5～15 min，確保腫瘤及其周圍0.5～1.0 cm肝組織被完全消融；對于特殊部位的腫瘤，保持消融功率在40～50 w，消融時間維持5～8 min，盡量保證腫瘤及其邊緣被完全消融。完成消融后20 min，行超聲造影。對殘留腫瘤，追加消融。

1.4 療效判定標準 治療后1 m，行影像學檢查。參考實體瘤治療應答評價標準[7]評估療效。目標病灶無動脈期增強表現(xiàn)視為完全緩解；目標病灶直徑減少不低于30%視為部分緩解；病灶增大未達疾病進展或縮小未達到部分緩解視為疾病穩(wěn)定；目標病灶直徑增加大于20%或有新病灶發(fā)現(xiàn)視為疾病進展。疾病控制率=完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定病例數(shù)之和/總病例數(shù)×100%

1.5 血清指標檢測 采用化學發(fā)光法檢測AFP(北京科衛(wèi)臨床診斷試劑有限公司)；采用ELISA法檢測血清AFP-L3、VEGF和S100A4(上海邦景實業(yè)有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療后1 m末，觀察組疾病控制率與對照組比，無統(tǒng)計學差異(P>0.05，表1、圖1)。

表1 兩組臨床療效[n(%)]比較

圖1 特殊部位PLC患者超聲造影表現(xiàn)A～C：57歲男性。治療前，超聲造影檢查見肝內(nèi)造影劑充填彌漫性不均勻，符合肝硬化表現(xiàn)。右后葉近膈頂和第二肝門處一結(jié)節(jié)大小為3.4 cm×3.0 cm，數(shù)處結(jié)節(jié)呈“快進快退”現(xiàn)象；D～F：同一患者治療后，超聲造影見肝內(nèi)低回聲區(qū)，消融區(qū)域數(shù)處結(jié)節(jié)無造影劑填充，右后葉近膈頂和第二肝門處見3.9 cm×3.3 cm結(jié)節(jié)，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)部回聲不均勻

2.2 兩組血清指標比較 在治療后1 m末，兩組血清AFP、AFP-L3、VEGF和S100A4水平比較，無統(tǒng)計學差異(P>0.05，表2)。

2.3 兩組不良反應發(fā)生率比較 在治療后，兩組不良反應發(fā)生率比較，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

表2 兩組血清指標比較

2.4 兩組生存率比較 隨訪24 m，兩組累積生存率比較，無統(tǒng)計學差異(不同時間比較，Log-rankx2=2.535、x2=0.176、x2=0.018、x2=0.078，P=0.111、P=0.675、P=0.892、P=0.780，表3、圖2)。

表3 兩組生存率[n(%)]比較

圖2 兩組Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

據(jù)流行病學統(tǒng)計，約23.4%～34.7%肝癌病灶位于特殊部位。盡管單純TACE治療能取得一定的效果，但腫瘤病灶完全壞死率偏低，局部復發(fā)風險高，不良反應和肝功能損傷也較為嚴重[8-10]。越來越多的研究表明，超聲引導下微波消融治療特殊部位的肝癌療效接近手術(shù)切除，但也存在腫瘤細胞殘留的問題[11,12]。目前，關(guān)于TACE術(shù)后聯(lián)合超聲引導下MWA治療特殊部位肝癌的國內(nèi)外文獻報道較少，故本研究對此進行了初步觀察。

本研究中，在治療后1 m末兩組疾病控制率并無顯著性差異，與既往報道[13]相似。在TACE術(shù)后聯(lián)合超聲引導下MWA治療具有協(xié)同效應，首先，肝癌動脈血供被TACE阻斷后在很大程度上能提高MWA治療的熱沉降效應，擴大消融范圍。其次，病灶血供被TACE阻斷后腫瘤體積明顯縮小，腫瘤部分壞死或缺血，為微波消融提供了治療便利，促使腫瘤組織被徹底消融；再者，TACE治療后病灶呈缺氧、缺血、水腫狀態(tài)，可提高后續(xù)治療腫瘤細胞對熱的敏感性，即便相對較低的溫度亦可將腫瘤細胞殺死。微波消融可降低TACE治療次數(shù)，更好地保護肝功能。

本研究中，在治療后兩組血清AFP、AFP-L3、VEGF和S100A4水平降低，但兩組并無顯著性差異，提示TACE治療后進行微波消融治療常見部位肝癌和特殊部位肝癌血清腫瘤標志物均明顯降低。肝癌患者血清AFP和AFP-L3水平升高，能有效反映肝臟腫瘤負荷，在肝細胞癌分期和預后評估方面意義重大[14,15]。VEGF屬于血管生長相關(guān)肽，可結(jié)合血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2作用于血管內(nèi)皮細胞，調(diào)控細胞增殖、遷移和新生血管的形成，參與腫瘤發(fā)生及細胞遷移過程[16]。S100A4參與肝癌的發(fā)生和發(fā)展，調(diào)控肝癌細胞轉(zhuǎn)移、侵入和瘤區(qū)血管生成，在肝癌預后評估方面尤為重要[17,18]。

研究表明，TACE聯(lián)合超聲引導下MWA治療特殊部位的肝癌患者，其安全性與治療常見部位肝癌相近[19]。本研究兩組2 a累積生存率并無顯著性差異，與既往報道[20]相似。