不同濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療耳廓瘢痕疙瘩的效果觀察

潘盛盛 倪彬婷 何玉倉

瘢痕疙瘩是繼發(fā)于皮膚創(chuàng)傷的一種纖維化疾病，好發(fā)于人體外耳、肩部、胸骨前等皮膚部位，其中以耳廓尤其耳垂部最為常見，患者主要表現(xiàn)為持續(xù)增大的瘤樣腫物，瘤體質(zhì)地較硬，表面皮色潮紅，部分患者還伴有奇癢或疼痛，不僅損害面部美觀，而且易對患者生活質(zhì)量和心理健康造成嚴(yán)重影響[1]。臨床治療瘢痕疙瘩主要采用手術(shù)、加壓治療、局部注射、藥物、激光等方法，但目前尚未找到治療效果較為理想的單一療法[2]。藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素于瘢痕內(nèi)注射是臨床目前治療瘢痕疙瘩的有效方法之一。曲安奈德作為一種糖皮質(zhì)激素藥，能夠調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖和降解[3]；5-氟尿嘧啶是一種臨床上常用于治療腫瘤的抗代謝藥物，能抑制細(xì)胞增殖與膠原沉積，但存在一定不良反應(yīng)[4]。有研究顯示，5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療耳廓瘢痕疙瘩具有較好效果[5]，但考慮到不同病情嚴(yán)重程度的瘢痕疙瘩患者，使用不同濃度5-氟尿嘧啶進(jìn)行治療可能存在效果差異?；诖?，本研究觀察不同濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療耳廓瘢痕疙瘩的臨床效果，以期為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2020年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受診治的耳廓瘢痕疙瘩患者150例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床癥狀、體征、檢查等確診為耳廓瘢痕疙瘩患者[6]；（2）未接受過其他免疫或激素治療者；（3）臨床病歷資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝、腎、心功能不全患者；（2）曾接受手術(shù)切除，但術(shù)后復(fù)發(fā)者；（3）對本研究所用藥物過敏患者；（4）有其他免疫系統(tǒng)、腫瘤疾病患者；（5）妊娠、哺乳期婦女。其中50例患者采用曲安奈德治療，為對照組；50例患者采用低濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療，為低濃度聯(lián)合治療組；另50例患者采用高濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療，為高濃度聯(lián)合治療組。3組患者性別、年齡、病程時(shí)間、發(fā)病原因比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 3組患者性別、年齡、病程時(shí)間、發(fā)病原因比較

1.2 方法 將5-氟尿嘧啶注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)：H12020959，規(guī)格：10 ml∶0.25 g）、醋酸曲安奈德注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20033524，規(guī)格：2 ml∶20 mg）配制成不同體積混懸液。對照組患者采用單純醋酸曲安奈德注射液治療；低濃度聯(lián)合治療組組患者采用低劑量濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療，體積比為醋酸曲安奈德注射液∶5-氟尿嘧啶注射液=24∶1，即1.0 mg/ml 5-氟尿嘧啶；高濃度聯(lián)合治療組患者采用高劑量濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療，體積比為醋酸曲安奈德注射液∶5-氟尿嘧啶注射液=4∶1，即 5.0 mg/ml 5-氟尿嘧啶。混懸液配置完成后，碘伏消毒術(shù)區(qū)，用1 ml注射器抽取混懸液，在患者瘢痕組織內(nèi)以平行于周圍皮膚表面的方向進(jìn)針，在瘢痕內(nèi)單點(diǎn)或多點(diǎn)多層次均勻往復(fù)穿刺注射，緩慢地呈放射狀注射至瘢痕內(nèi)部，直至肉眼可見瘢痕疙瘩逐漸變白停止注射，注射完畢后消毒并用紗布壓迫止血。各組患者瘢痕疙瘩注射方法相同，每4周注射1次，共4次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 患者隨訪12個(gè)月，觀察療效。評估標(biāo)準(zhǔn)：（1）治愈：雙側(cè)耳對稱，患耳外觀滿意，瘢痕完全軟化變平，膚色正常，自覺疼痛等臨床癥狀消失；（2）顯效：患耳外觀基本滿意，瘢痕軟化60%～70%以上，略有色素沉著，疼痛等臨床癥狀基本消失；（3）無效：瘢痕無變化，臨床癥狀未改善，或治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)[7]。有效率=（治愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 臨床癥狀改善程度 患者治療前、治療3個(gè)月后分別采用溫哥華瘢痕量表（vancouver scar scale,VSS）評價(jià)耳廓瘢痕疙瘩外觀，包含血管分布、柔軟度、厚度、色澤4個(gè)維度，得分范圍0～15分，得分越高，表明患者耳廓瘢痕疙瘩外觀越差?；颊咧委熐?、治療3個(gè)月后分別采用視覺模擬評分量表（visual analog rating scale，VAS）對耳廓瘢痕疙瘩疼痛和瘙癢程度進(jìn)行評價(jià)，得分范圍0～10分，得分越高，表明患者耳廓瘢痕疙瘩患者疼痛和瘙癢程度越嚴(yán)重[8]。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察記錄各組患者治療期間及治療后1個(gè)月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮膚萎縮、局部破潰、色素沉著、肥胖、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，多組比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，多組比較采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用χ2分割法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效比較 高濃度聯(lián)合治療組患者臨床治療有效率明顯高于低濃度聯(lián)合治療組、對照組（均 P＜0.05），見表 2。

表2 3組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 3組患者VSS評分比較 治療前，3組患者VSS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月后，3組患者VSS評分均明顯低于治療前（均P＜0.05），高濃度聯(lián)合治療組VSS評分明顯低于低濃度聯(lián)合治療組、對照組（均 P＜0.05），見表 3。

表3 3組患者VSS評分比較（分）

2.3 3組患者耳廓瘢痕疙瘩疼痛和瘙癢程度VAS評分比較 治療前，3組患者耳廓瘢痕疙瘩疼痛和瘙癢程度VAS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月后，3組患者VAS評分均明顯低于治療前（均P＜0.05），高濃度聯(lián)合治療組VAS評分均明顯低于低濃度聯(lián)合治療組、對照組（均P＜0.05），見表4。

表4 3組患者耳廓瘢痕疙瘩疼痛和瘙癢程度VAS評分比較（分）

2.4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 高濃度聯(lián)合治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于低濃度聯(lián)合治療組、對照組（均 P＜0.05），見表 5。

表5 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

瘢痕疙瘩是指皮膚損傷愈合過程中，不明原因所致膠原合成代謝處于持續(xù)亢進(jìn)狀態(tài)，導(dǎo)致膠原纖維過度增生引起異常瘢痕組織出現(xiàn)的纖維組織腫瘤，具有明顯的難治性和高復(fù)發(fā)率特征[9]。耳廓是人體瘢痕疙瘩好發(fā)部位，患者常表現(xiàn)為瘙癢疼痛等臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者生理及心理健康。單純激素注射治療耳廓瘢痕疙瘩患者具有較高復(fù)發(fā)率，且部分患者不良反應(yīng)較多，因此近年來臨床主要采用5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療耳廓瘢痕疙瘩患者[10]。目前我國相關(guān)指南以及文獻(xiàn)均推薦采用單一濃度的5-氟尿嘧啶聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對耳廓瘢痕疙瘩患者進(jìn)行治療，但是考慮到有多個(gè)瘢痕疙瘩的同一患者以及不同瘢痕疙瘩患者，疙瘩大小、充血情況、增長速度、疼痛瘙癢程度均不一致，因此采用單一濃度的5-氟尿嘧啶聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對所有患者進(jìn)行治療的方法可能有待改進(jìn)[11]。目前文獻(xiàn)中采用的治療耳廓瘢痕疙瘩患者的最低5-氟尿嘧啶質(zhì)量濃度是0.5 mg/ml，同時(shí)《中國瘢痕疙瘩臨床治療推薦指南》推薦治療耳廓瘢痕疙瘩患者的5-氟尿嘧啶質(zhì)量濃度是不超過5.0 mg/ml[12]，故本研究以1.0 mg/ml 5-氟尿嘧啶質(zhì)量濃度作為低濃度，5.0 mg/ml 5-氟尿嘧啶質(zhì)量濃度作為高濃度，探討不同濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療耳廓瘢痕疙瘩的臨床效果。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與采用單純曲安奈德治療及采用低濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療相比，采用高濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療耳廓瘢痕疙瘩患者臨床效果更好。曲安奈德是臨床常用的皮質(zhì)類固醇激素，作為一種糖皮質(zhì)激素，曲安奈德能夠通過抑制成纖維細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，減少膠原纖維、膠原蛋白以及糖胺聚糖合成，并能夠促進(jìn)膠原降解，延緩肉芽組織生成，從而抑制瘢痕疙瘩的形成與發(fā)展[13-14]；另外，曲安奈德還具有抗炎及免疫抑制作用，能夠通過減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，促使瘢痕萎縮，從而間接抑制瘢痕疙瘩形成[15]。5-氟尿嘧啶是一種臨床常用于治療腫瘤的抗代謝藥物，其通過競爭性抑制胸腺嘧啶胸苷酸合成酶，減少脫氧胸苷合成，進(jìn)而阻止脫氧尿苷酸甲基化，抑制細(xì)胞DNA合成，導(dǎo)致DNA合成受阻，從而影響成纖維細(xì)胞的生長增殖及其合成膠原的能力[16]；另外，5-氟尿嘧啶還可在機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶核苷，以偽代謝物的形式摻入RNA，抑制rRNA和mRNA在細(xì)胞核的轉(zhuǎn)錄過程，從而阻止細(xì)胞的分裂，抑制成纖維細(xì)胞的增殖，減少膠原沉積[17]；此外，血管形成作為瘢痕疙瘩生長發(fā)展的關(guān)鍵因素，5-氟尿嘧啶通過抑制瘢痕局部血管的增生，減少瘢痕局部充血和氧供，達(dá)到治療瘢痕疙瘩的目的[18]。5-氟尿嘧啶與曲安奈德藥物作用機(jī)理不同，兩者一起應(yīng)用具有協(xié)同作用，能夠互相提高對方局部藥物作用，且隨著5-氟尿嘧啶質(zhì)量濃度的增加，藥效也隨之提升。

VSS評分系統(tǒng)是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的評價(jià)瘢痕嚴(yán)重程度的評價(jià)方式，該量表內(nèi)容全面且操作簡單，僅通過肉眼觀察及觸診就能夠?qū)Χ：鄹泶窕颊咄庥^進(jìn)行評測，不需要借助特殊的設(shè)備，操作簡單[19]。VAS評分系統(tǒng)在中國臨床使用較為廣泛，基于圖像的評分體系，在評估耳廓瘢痕疙瘩患者疼痛及瘙癢程度方面具有較好的可操作性及可重復(fù)性[20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與采用單純曲安奈德及采用低濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療相比，采用高濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療能夠有效改善耳廓瘢痕疙瘩患者疼痛和瘙癢程度，有利于緩解臨床癥狀。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，采用高濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療耳廓瘢痕疙瘩患者安全有效，有利于降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率，特別是毛細(xì)血管擴(kuò)張的發(fā)生率明顯降低。分析原因：曲安奈德是常用的皮質(zhì)類固醇激素，可以抑制成纖維細(xì)胞分裂增殖及蛋白質(zhì)的合成，從而抑制瘢痕疙瘩的形成及發(fā)展。然而單純用曲安奈德會(huì)引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚顏色改變、皮下組織萎縮等并發(fā)癥。5-氟尿嘧啶是一種嘧啶類抗代謝藥，能夠抑制細(xì)胞 DNA的合成，且能夠顯著抑制瘢痕疙瘩的血管增生，減少瘢痕局部充血，降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，與采用單純曲安奈德及采用低濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療相比，采用高濃度5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療耳廓瘢痕疙瘩患者臨床效果更好，能夠有效改善耳廓瘢痕疙瘩患者疼痛和瘙癢程度，有利于緩解臨床癥狀，效果安全可靠。