中成藥治療兒童流行性感冒的Meta分析

張喜蓮， 酈涵， 馬融， 閆海虹， 戎萍， 尹貴蕾

流行性感冒(簡(jiǎn)稱流感)是一種嚴(yán)重危害人類健康的急性病毒性呼吸道傳染病。由于流感病毒致病力強(qiáng)，且易變異，使得流感具有突然爆發(fā)、迅速蔓延、傳播面廣、發(fā)病率高、人群普遍易感的特點(diǎn)[1]。兒童為流感的高危人群，其發(fā)生率可高達(dá)20%～30%[2]，是成人的1.5～3倍[3]，且易并發(fā)肺炎、心肌炎、腦炎等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血、多臟器衰竭，甚至死亡，因此備受關(guān)注?？v觀古代中醫(yī)典籍以及現(xiàn)代基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐，中醫(yī)藥治療流感具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，不僅臨床療效確切，有抑殺病毒、解熱鎮(zhèn)痛、改善臨床癥狀、調(diào)節(jié)免疫功能等標(biāo)本兼治的功效[4]，且耐藥性低、不良反應(yīng)少。臨床上中成藥治療兒童流感獲得一定的療效，但缺乏充分的證據(jù)支持。基于上述背景，本文運(yùn)用Meta分析方法對(duì)國(guó)內(nèi)外中成藥治療兒童流感的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行療效與安全性分析，以期為臨床應(yīng)用中成藥治療兒童流感提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：國(guó)內(nèi)外公開的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。凡將研究對(duì)象分組提及“隨機(jī)”兩字的文獻(xiàn)均予以納入。語種限定為中文和英文。(2)研究對(duì)象：診斷為流感的患兒。年齡限制在18周歲以下。性別、種族及國(guó)籍等不限。(3)干預(yù)方法：治療組單純使用中成藥或中成藥聯(lián)合西醫(yī)治療；對(duì)照組僅觀察或西醫(yī)治療。(4)結(jié)局指標(biāo)：結(jié)局觀察指標(biāo)包括臨床總有效率和不良事件發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)數(shù)據(jù)庫(kù)合并后重復(fù)的文獻(xiàn)或人工讀出重復(fù)文獻(xiàn)；(2)治療方式為湯劑、小兒推拿、灌腸、穴位貼敷、穴位注射等其他中醫(yī)外治法；(3)無實(shí)質(zhì)性相關(guān)內(nèi)容或結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；(4)數(shù)據(jù)不完整或無法獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 采用電子檢索與手工檢索雙重方式，檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬方(WanFang)和維普(VIP)數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)主要來源于：PubMed、Cochrane Library、Embase，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2018年12月。

檢索關(guān)鍵詞：中文檢索詞以“流行性感冒、流感、時(shí)行感冒、瘟疫、風(fēng)溫、溫病、丸、散、膠囊、顆粒、口服液、小兒、兒童、嬰兒”等作為檢索詞組合；英文檢索詞以“Influenza Human、Influenza、Human Flu、Grippe、Child、Children、Treatment、Herb、Medicine Chinese Traditional”等作為檢索詞。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的要求制定相應(yīng)的檢索策略，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 使用Note Express軟件對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選整理，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)信息提取，方便下一步數(shù)據(jù)分析和核查。為保證資料提取的準(zhǔn)確性，由2位研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取核對(duì)，對(duì)于文獻(xiàn)中未描述清楚的關(guān)鍵信息，應(yīng)盡可能聯(lián)系原作者予以確認(rèn)，便于資料提取。若出現(xiàn)意見不統(tǒng)一的情況，兩人可通過討論解決，必要時(shí)可咨詢專業(yè)人員。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，包括：隨機(jī)序列生成，分配隱藏，對(duì)受試者、研究人員實(shí)施盲法，對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法，隨訪偏倚，發(fā)表偏倚、其他偏倚等7個(gè)方面，分別用“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”三個(gè)等級(jí)表示。

1.6 數(shù)據(jù)分析 對(duì)納入的RCT文獻(xiàn)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進(jìn)行文獻(xiàn)分析。對(duì)結(jié)局指標(biāo)相同、數(shù)據(jù)類型相同的RCT原始研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，制作Meta分析森林圖、風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖、發(fā)表偏倚漏斗圖等。連續(xù)變量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(mean difference，MD)作為效應(yīng)量，二分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量以95%CI表示。采用I2評(píng)估研究異質(zhì)性大小。若各研究間無明顯異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共獲得文獻(xiàn)22 950篇，查重后文獻(xiàn)數(shù)18 102篇，根據(jù)題目摘要后初篩后獲得文獻(xiàn)113篇，最終納入文獻(xiàn)為51篇[5-55]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)特征 納入的51篇RCT文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間為2002～2018年，共涉及6 195例流感患兒。具體情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入的51個(gè)研究，其中有17篇分別報(bào)道采用隨機(jī)數(shù)字表法、統(tǒng)計(jì)軟件生成隨機(jī)號(hào)、簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣以及拋硬幣法分組；有6篇按照就診順序、入院順序以及治療方法來分組；余下28篇文獻(xiàn)未具體報(bào)告詳細(xì)的隨機(jī)方法。51篇文獻(xiàn)皆未提及是否實(shí)施分配隱藏，其中只有2篇文獻(xiàn)提及雙盲法。有48篇均報(bào)道完整數(shù)據(jù)，余下3篇文獻(xiàn)報(bào)道了失訪及脫落的病例數(shù)，無數(shù)據(jù)的丟失，無不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率

2.4.1.1 中成藥單用與西藥比較 共有13篇文獻(xiàn)[5-17]報(bào)道了臨床總有效率。一共納入了1 418例，其中試驗(yàn)組(中成藥單用)710例，對(duì)照組(西藥)708例。Meta分析結(jié)果顯示：各研究間異質(zhì)性較小(P=0.19，I2=25%)，宜采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.08，95%CI(1.05，1.12)，P<0.000 01]，提示中成藥單用治療兒童流感的臨床總有效率明顯高于西藥治療，見圖3。

圖3 中成藥單用和西藥臨床總有效率森林圖

2.4.1.2 中成藥聯(lián)合西藥與西藥比較 共有36篇文獻(xiàn)[16-51]報(bào)道了臨床總有效率。一共納入了4 414例，其中試驗(yàn)組(中成藥聯(lián)合西藥)共2 243例，對(duì)照組(西藥)共2 171例。

Meta分析結(jié)果顯示：各研究間異質(zhì)性小(P<0.000 1，I2=56%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.18，95%CI(1.15，1.22)，P<0.000 01]，提示中成藥聯(lián)合西藥治療兒童流感的臨床總有效率高于單用西藥治療，見圖4。

圖4 中成藥聯(lián)合西藥和西藥臨床總有效率森林圖

2.4.2 不良事件發(fā)生率 中成藥治療兒童流感文獻(xiàn)中有24篇[5-6,14-31,52-55]報(bào)道了不良事件發(fā)生率，共納入了2 720例患兒，其中試驗(yàn)組1 360例，對(duì)照組1 360例。考慮到中成藥給藥途徑的不同，包括口服、靜脈給藥，遂進(jìn)行亞組分析。

2.4.2.1 口服中成藥亞組 口服中成藥治療兒童流感文獻(xiàn)共10篇，報(bào)道了不良事件發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示：各研究間異質(zhì)性小(P=0.60，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，口服中成藥治療兒童流感的不良事件發(fā)生率與西藥相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.43，95%CI(0.26，0.71)，P=0.001]。見圖5。

圖5 不良事件發(fā)生率森林圖(口服中成藥亞組)

2.4.2.2 中成藥注射液亞組 見圖6。

圖6 不良事件發(fā)生率森林圖(中成藥注射液亞組)

中成藥注射液治療兒童流感文獻(xiàn)共14篇，報(bào)道了不良事件發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示：各研究間異質(zhì)性小(P=0.90，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，中成藥注射液治療兒童流感的不良事件發(fā)生率與西藥相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=1.14，95%CI(0.74，1.76)，P=0.56]。

3 討論

目前流感多發(fā)及重癥病例頻發(fā)，西醫(yī)預(yù)防、治療兒童流感有一定的局限性。作為美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心推薦的一線抗甲型流感藥物神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋，廣泛應(yīng)用于預(yù)防及治療流感的同時(shí)，其耐藥性報(bào)道也逐年增多。2008年2月WHO報(bào)道：美國(guó)、加拿大及部分歐洲國(guó)家流感病毒株對(duì)奧司他韋耐藥率正逐漸升高[56]。而現(xiàn)在備受推薦的流感疫苗，由于病毒變異迅速，其研制和生產(chǎn)亦遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需求。近年來，國(guó)內(nèi)流感頻頻暴發(fā)，而臨床流感抗病毒藥物的早期診治策略缺乏規(guī)范，尚未完善[57]，這大大增加了流感高危人群的患病風(fēng)險(xiǎn)。近年來，為了開發(fā)中成藥在防治兒童流感方面的潛在價(jià)值，各醫(yī)家做了諸多研究，為兒童流感的治療提供新思路、新進(jìn)展。中成藥治療兒童流感一躍成為了醫(yī)學(xué)界一大熱點(diǎn)，關(guān)于這方面的研究逐年增多，但是中成藥治療兒童流感缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)，一定程度上影響了中成藥療效確切及副作用小這一結(jié)論的可信度。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了中成藥治療兒童流感的臨床療效與安全性。通過Meta分析證明中成藥治療兒童流感療效確切。中成藥不論是單用還是聯(lián)合西藥治療兒童流感，其臨床總有效率均優(yōu)于單用西藥。口服中成藥治療兒童流感安全性較好。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定的局限性：(1)文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低。納入的大部分RCT僅僅提及隨機(jī)分組，而未對(duì)隨機(jī)方法及分配隱藏方案具體描述，這大大增加了文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。(2)流感不同于普通感冒，確診需要病原學(xué)的支持，加之兒童依從性較差，病原采集困難，故臨床研究難度較大。大部分文獻(xiàn)雖表明納入流感病例，但未對(duì)病原學(xué)進(jìn)行分析，從而形成的選擇性偏倚可能會(huì)對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果產(chǎn)生影響。(3)大部分研究未報(bào)告脫落、剔除病例情況，存在了一定的選擇性及測(cè)量性偏倚。(4)流感存在輕癥與重癥的不同，大部分文獻(xiàn)未明確說明納入病例的輕重程度，但根據(jù)文獻(xiàn)中治療方案的選擇來看，均應(yīng)排除重癥流感患兒。因此，中成藥在治療重癥流感及流感并發(fā)癥方面還有待進(jìn)一步研究。