預(yù)防性抗真菌治療對結(jié)直腸穿孔所致糞性腹膜炎預(yù)后的影響

陳曉迎， 亢勝男， 王鳳林， 周梧霜， 彭 艷

結(jié)直腸穿孔是一種罕見的臨床急腹癥，發(fā)病率僅為消化道穿孔疾病的3.21%～5.71%，其可能的原因有惡性腫瘤、阿米巴結(jié)腸炎、憩室病、自發(fā)性穿孔、糞性潰瘍、類固醇治療、創(chuàng)傷和潰瘍性結(jié)腸炎[1-3]。穿孔發(fā)生后會繼發(fā)腹腔感染、糞性腹膜炎，甚至繼發(fā)膿毒癥和感染性休克，病死率極高[4]。一旦確診，必須進行緊急剖腹探查手術(shù)和充分腹腔沖洗，積極治療潛在腹膜炎和膿毒癥等有助于改善預(yù)后[5]。

消化道穿孔導(dǎo)致腹腔感染的致病菌因穿孔位置的不同而不同[6]，在不同國家和地區(qū)之間也存在較大差異。穿孔性腹膜炎菌群多樣，包括革蘭陽性和革蘭陰性好氧菌、厭氧菌和真菌，其組成取決于穿孔的位置。真菌檢出率呈上升趨勢，尤其是胃十二指腸部位有較高的酵母菌流行率，是否需對穿孔性腹膜炎進行預(yù)防性抗真菌治療具有爭議[7]。本研究回顧性探討結(jié)直腸穿孔的病原菌特點和預(yù)防性使用抗真菌治療的有效性。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究回顧性觀察2015年1月至2021年12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診為結(jié)直腸穿孔成人患者，闌尾壞疽穿孔和腸道術(shù)后吻合口瘺的患者未被納入，所有納入患者均已進行手術(shù)治療確診并確定穿孔位置位于結(jié)直腸。該研究已通過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院科研倫理委員會的倫理審查(倫理批件號：2022-K131)。

1.2事件定義

1.2.1 在病因分析時，診斷為腫瘤的患者必須有病理檢查的明確診斷，結(jié)腸糞性穿孔(stercoral潰瘍穿孔)定義參照Maurer等[8]的診斷標準：①結(jié)腸穿孔呈圓形或卵圓形，直徑超過1 cm；②結(jié)腸內(nèi)有糞石，通過穿孔部位時突出或已位于腹腔內(nèi)；③病理見穿孔部位周圍壓力性壞死、潰瘍及慢性炎癥反應(yīng)；④與腹部創(chuàng)傷或其他結(jié)腸病理相關(guān)的結(jié)腸穿孔被排除在外。

1.2.2 膿毒癥和感染性休克定義 參考Sepsis 3.0指南[9]，①膿毒癥：序貫器官衰竭評分(SOFA)≥2分，繼發(fā)于感染；②感染性休克：膿毒癥伴持續(xù)性低血壓，需要血管加壓素維持平均動脈壓≥65 mm Hg，盡管有足夠的容量復(fù)蘇，仍血清乳酸水平>2 mmol/L(18 mg/dL)。

1.2.3 血液分析 血白細胞計數(shù)(WBC)降低：自入院至術(shù)后2周內(nèi)出現(xiàn)血WBC<4×109/L。血小板計數(shù)(PLT)降低：自入院至術(shù)后2周內(nèi)出現(xiàn)PLT<100×109/L。

1.3分組 根據(jù)術(shù)后48 h內(nèi)是否使用抗真菌藥物分為抗真菌組(n=23)和非抗真菌組(n=31)。

1.4臨床資料 收集所有納入患者的年齡、性別、30 d生存情況等一般資料，并記錄所有患者術(shù)中腹腔污染物細菌培養(yǎng)結(jié)果、已送檢病理學(xué)檢查的病理結(jié)果及圍手術(shù)期抗生素使用情況，并收集第1、3、5天的血WBC、降鈣素原(PCT)及SOFA評分必需的相關(guān)指標。

2 結(jié)果

2.1結(jié)直腸穿孔的病因、并發(fā)癥和生存情況 共收集結(jié)直腸穿孔患者54例，年齡為(69.96±12.08)歲，其中男性36例(66.67%)。所有患者均行Hartmann術(shù)，45例(83.33%)進行了病理學(xué)檢查，病因為：stercoral潰瘍12例(22.22%)，腫瘤11例(20.37%)，外傷2例(3.70%)，潰瘍性結(jié)腸炎2例(3.70%)，降結(jié)腸全層化膿性炎癥1例(1.85%)，乙狀結(jié)腸壁凝固性壞死1例(1.85%)，胰腺炎胰腺膿腫腐蝕橫結(jié)腸1例(1.85%)，臨床原因不明確且病理表現(xiàn)為結(jié)腸穿孔部位炎癥和壞死13例(24.07%)，臨床原因不明且無病檢結(jié)果10例(18.52%)。患者入院時血WBC為(10.11±6.72)×109/L，PCT為(64.56±72.61)μg/L。其中入院時并發(fā)膿毒癥40例(74.10%)，并發(fā)感染性休克26例(48.15%)，血WBC降低13例(24.07%)，血小板計數(shù)降低9例(16.67%)，30 d內(nèi)死亡18例(33.33%)。5例出現(xiàn)難以控制的感染性休克，在手術(shù)后48 h內(nèi)因難以控制的膿毒癥而死亡，剩余13例患者死亡時間為術(shù)后(8.08±2.57)d。

2.2結(jié)直腸穿孔的病原學(xué)分布情況

結(jié)直腸穿孔后腹腔積液的表現(xiàn)主要為大便、混有食物殘渣的消化液或膿液，其中49例患者進行術(shù)中腹腔積液培養(yǎng)，陰性11例，陽性38例。在38例細菌培養(yǎng)陽性的患者中35例(92.11%)培養(yǎng)出大腸埃希菌。值得注意的是22例(57.89%)為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs),它對氨芐西林、氨曲南、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等抗生素出現(xiàn)耐藥情況，其中14例(36.84%)為革蘭陽性球菌感染，5例(13.16%)為真菌感染，19例(50.00%)為混合型細菌感染，3例(7.89%)同時有革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌和真菌感染。見表1。

表1 38例細菌培養(yǎng)陽性患者結(jié)直腸穿孔腹腔積液病原菌分布情況

在這項調(diào)查中，有37例患者在手術(shù)當天進行血培養(yǎng)檢查，其中6例呈陽性，并且4例患者在術(shù)后48 h內(nèi)死亡，其腹腔積液培養(yǎng)和血培養(yǎng)結(jié)果見表2。血培養(yǎng)陽性患者病死率比血培養(yǎng)陰性患者病死率高，分別為4/6(66.67%)vs.11/31(35.48%)，P=0.154。

表2 6例血培養(yǎng)陽性的結(jié)直腸穿孔患者腹腔積液和血液病原菌分布情況

2.3早期抗真菌治療對結(jié)直腸穿孔預(yù)后的影響 54例患者中，使用頭孢唑肟聯(lián)合奧硝唑3例，使用頭孢西丁1例，剩余50例均于手術(shù)當日開始使用碳青霉烯類抗生素，其中11例患者僅使用碳青霉烯類抗生素，23例使用碳青霉烯類抗生素聯(lián)合替考拉寧，15例使用碳青霉烯類抗生素聯(lián)合替考拉寧及抗真菌藥物，2例使用碳青霉烯類抗生素聯(lián)合抗真菌藥物。根據(jù)是否使用抗真菌藥物分為抗真菌組(23例)和非抗真菌組(31例)，兩組年齡、性別、休克并發(fā)癥及病死率等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，Kaplan-Meier生存曲線未發(fā)現(xiàn)兩組在生存情況方面存在差異。所有納入患者中有5例在術(shù)后48 h內(nèi)死亡，無法評估感染指標和SOFA評分的動態(tài)變化，隨訪剩余49例患者第1、3、5天感染指標和SOFA評分變化，t檢驗顯示，抗真菌組和非抗真菌組血漿PCT濃度、血WBC和SOFA評分的連續(xù)變化均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3、圖1。

表3 抗真菌組和非抗真菌組一般情況、感染指標、SOFA評分及生存情況比較

圖1 抗真菌組和非抗真菌組結(jié)直腸穿孔所致糞性腹膜炎患者的Kaplan-Meier的生存曲線

3 討論

消化道穿孔繼發(fā)性腹膜炎是最常見的外科急癥，病死率17%～63%，其病原菌呈多樣性，主要是革蘭陰性桿菌和厭氧菌，并且微生物流行病學(xué)隨穿孔位置、地理區(qū)域以及種族差異而異[10]。Chakravartty等[11]對24篇文獻中的137例結(jié)直腸穿孔患者進行Meta分析，總病死率達34%。本研究中結(jié)直腸穿孔的病死率為33.33%。結(jié)腸穿孔與高病死率相關(guān)的重要原因是由于膿毒癥或感染性休克并發(fā)癥[12]。Ryu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，糞性結(jié)腸穿孔術(shù)中低血壓發(fā)生率為66.7%，所有患者均發(fā)生了膿毒癥，并需要在重癥監(jiān)護室治療。本研究也觀察到類似結(jié)果，結(jié)直腸穿孔患者膿毒癥的發(fā)生率為74.10%，并且有48.15%的患者發(fā)生了感染性休克。

結(jié)直腸穿孔的常見病因有結(jié)腸癌、異物攝入、糞性結(jié)腸炎、憩室炎、缺血、炎癥和感染性大腸炎以及各種醫(yī)源性病因。Kothari 等[14]認為，結(jié)腸腺癌繼發(fā)穿孔占大腸穿孔原因的1.2%～10%，糞性結(jié)腸穿孔自1894年第1例報道以來，越來越多的病例報道出現(xiàn)。Ryu等[13]在2016年1月進行的Medline搜索檢索了100多篇關(guān)于糞性結(jié)腸穿孔的論文，認為糞性結(jié)腸穿孔已并不是非常罕見。另外，創(chuàng)傷和潰瘍性結(jié)腸炎也是結(jié)直腸穿孔的原因[3]。本研究中，結(jié)直腸穿孔的病因22.22%為糞性結(jié)腸穿孔，20.37%為腫瘤。值得注意的是，納入患者中有24.07%未能明確原因，但病理表現(xiàn)為結(jié)腸穿孔部位炎癥和壞死，由于本研究為回顧性調(diào)查，未能獲取詳細的便秘或糞石病史，因而糞性結(jié)腸穿孔比例可能更高。

穿孔性腹膜炎菌群的組成因穿孔部位的不同而不同，de Ruiter等[6]對221例腹腔膿毒癥患者腹腔積液進行微生物培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸穿孔中需氧革蘭陰性菌檢出率(68.6%)高于胃十二指腸穿孔(20.5%)；革蘭陽性球菌在結(jié)直腸穿孔中檢出率為50.0%，也高于胃十二指腸穿孔，而結(jié)腸直腸穿孔真菌的發(fā)生率最低(11.8%)。本研究著重分析了結(jié)直腸穿孔初期腹腔感染的致病菌，發(fā)現(xiàn)腹腔感染的致病菌主要為革蘭陰性桿菌，主要是大腸埃希菌，并且超過一半以上為產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌，出現(xiàn)氨芐西林、氨曲南、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等抗生素耐藥，結(jié)果與文獻相似?？股啬退幰殉蔀槿蛐詥栴}[15]，一項針對腹腔內(nèi)感染的成年ICU患者全球多中心研究[7]顯示，腹腔感染病原菌出現(xiàn)抗生素耐藥的發(fā)生率為26.3%，產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌的發(fā)病率為16.4%，是不良預(yù)后的危險因素。因而結(jié)直腸穿孔患者抗生素選擇時需考慮到產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌的耐藥問題。另外，本研究中有36.84%培養(yǎng)出革蘭陽性球菌，有研究建議當腸球菌出現(xiàn)在最初的腹部培養(yǎng)和病情較重的患者時需積極治療腸球菌[6]。

消化道穿孔真菌檢出率升高問題受到越來越多的重視，穿孔性腹膜炎是否需預(yù)防性或搶先抗真菌治療存在爭議[2]。Jindal等[10]研究顯示，上消化道高位穿孔念珠菌檢出率高達53.6%，下消化道念珠菌檢出率達25.0%。de Ruiter等[6]研究結(jié)果類似，胃穿孔和小腸穿孔的念珠菌檢出率分別為41.0%和34.1%。真菌檢出率在不同研究中差異較大，這可能與地理區(qū)域、種族差異及長期使用抗生素病史等有關(guān)。真菌培養(yǎng)陽性的患者切口感染率更高、膿腫形成更多、住院時間更長，需考慮早期抗真菌治療[10]。有研究[16]顯示，早期抗真菌治療可降低消化道穿孔的病死率，需要對真菌感染的高?；颊哌M行更加積極的抗真菌治療。但也有研究[7,17]顯示經(jīng)驗性抗真菌治療未能改善消化道穿孔的危重患者生存情況，腹腔感染患者經(jīng)驗性抗真菌治療與預(yù)后之間缺乏相關(guān)性。結(jié)腸直腸穿孔與上消化道穿孔相比真菌感染的發(fā)生率較低[6]，本研究中真菌僅有5例(9.26%)，并且預(yù)防性抗真菌治療在生存分析和感染指標變化及SOFA評分方面均未顯示出受益，因此，在結(jié)直腸穿孔患者中真菌培養(yǎng)陽性之前抗真菌藥物提前干預(yù)可能并不是必要的。

本研究具有一定的局限性，這是一個小樣本回顧性觀察性單中心研究，缺乏區(qū)域代表性，回顧性研究設(shè)計無法進行預(yù)先定義的樣本控制，分組對照比較時無法排除其他重要的干擾因素，因而需要設(shè)計更加嚴謹?shù)那罢靶源髽颖綬CT研究證實我們的研究結(jié)果。

綜上所述，結(jié)直腸穿孔病死率較高，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌已成為其腹腔感染的主要致病菌，而真菌檢出率較低，預(yù)防性抗真菌治療未改善患者預(yù)后。結(jié)直腸穿孔時應(yīng)盡早行腹腔積液培養(yǎng)以指導(dǎo)選擇最有效的抗菌藥物。