C-反應(yīng)蛋白 低密度脂蛋白膽固醇和嗜酸性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)對急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險量化評估價值

張曉霞， 牛 翠， 曹明善， 楊 華

急性腦梗死(acute cerebral infarction, ACI)是腦卒中的一種常見類型疾病，具有高致殘率、高致死率及高復(fù)發(fā)率，故臨床上早發(fā)現(xiàn)、及時干預(yù)治療對于改善患者預(yù)后有重要意義[1]。目前，靜脈注射阿替普酶進(jìn)行溶栓治療是最有效的恢復(fù)血流灌注的方法，可有效改善患者轉(zhuǎn)歸，但靜脈溶栓治療后容易出現(xiàn)腦梗死出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation, HT)，發(fā)生率為10%～48%[2-3]。HT與ACI患者的臨床轉(zhuǎn)歸不良相關(guān)，可增加發(fā)病后3個月內(nèi)的致殘率、致死率，導(dǎo)致溶栓治療臨床運用受限[4]。靜脈溶栓治療后發(fā)生HT的病理機(jī)制復(fù)雜，國外Meta分析[5]顯示，高血糖、年齡、房顫等均與HT的發(fā)生密切相關(guān)，C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、嗜酸性粒細(xì)胞等均參與疾病的發(fā)生、發(fā)展，其表達(dá)水平與患者發(fā)病后不良相關(guān)。但關(guān)于CRP、LDL-C及嗜酸性粒細(xì)胞在預(yù)測靜脈溶栓治療后HT中的價值尚不明確，基于此，本研究將通過實例進(jìn)一步探討，并通過建立量化評估風(fēng)險模型評價3個指標(biāo)的聯(lián)合預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇邢臺市第三醫(yī)院2018年10至2020年12月期間收治的166例ACI患者為研究對象，均接受溶栓治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(編號：2020-KY-22)，且患者均簽署知情同意書。

1.2納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①年齡均不低于18周歲；②術(shù)前經(jīng)頭顱CT血管成像或磁共振血管成像檢查，符合《急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療專家共識》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③發(fā)病至靜脈溶栓治療時長<4.5 h；④無意識障礙，患者及其家屬均對本研究知情且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并出血傾向或者腦出血；②預(yù)計生存期不足3個月；③合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或惡性腫瘤，全身性免疫系統(tǒng)疾??；④近期有外科手術(shù)史、嚴(yán)重頭部創(chuàng)傷；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.3臨床資料及治療方法 錄入所有入組病例的基本資料，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓、高血脂、糖尿病史等。對出現(xiàn)臨床癥狀且持續(xù)時間<4.5 h并符合靜脈溶栓適應(yīng)證的患者給予阿替普酶靜脈溶栓治療，治療劑量為0.9 mg/kg，最大劑量低于90 mg，首先1 min內(nèi)以10%的劑量靜脈推注，剩余劑量則在60 min內(nèi)緩慢靜脈滴注完畢。

1.4HT判定方法 靜脈溶栓治療24 h后根據(jù)頭顱復(fù)查CT結(jié)果進(jìn)行判定，即發(fā)病后首次CT檢查未發(fā)現(xiàn)出血，24 h后頭顱復(fù)查CT結(jié)果顯示顱內(nèi)出血[7]。

1.5CRP、LDL-C及嗜酸性粒細(xì)胞 患者在入院時抽取外周肘靜脈血，采用乳膠免疫比濁法檢測血清CRP水平，檢測試劑盒購自寧波瑞源生物科技有限公司，正常參考值為0～6 mg/L，批內(nèi)、批間變異系數(shù)分別為≤6%、≤10%。采用CELL-DYN3700全自動血細(xì)胞分析儀(美國Abbott公司)檢測外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)。采用AU400型全自動生化分析儀(日本OLYMPUS公司)檢測血清LDL-C水平。

2 結(jié)果

2.1臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、病史和基礎(chǔ)疾病等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；HT組LDL-C和嗜酸性粒細(xì)胞低于非HT組，而CRP和空腹血糖高于非HT組(P<0.05)。見表1。

表1 HT組與非HT組ACI患者臨床資料比較

2.2溶栓治療后發(fā)生HT的Logistic回歸分析 將表1中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量，將是否發(fā)生HT(是=1、否=0)作為因變量進(jìn)行Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，LDL-C(OR=0.537，95%CI0.332～0.869)、嗜酸性粒細(xì)胞(OR=0.455，95%CI0.252～0.823)、CRP(OR=2.121，95%CI1.221～3.687)以及空腹血糖(OR=1.709，95%CI1.091～2.677)均是溶栓治療后發(fā)生HT的影響因素。見表2。

表2 ACI患者溶栓治療后發(fā)生HT的Logistic回歸分析

2.3LDL-C、嗜酸性粒細(xì)胞及CRP對溶栓后HT的預(yù)測價值 ROC曲線分析顯示，LDL-C、嗜酸性粒細(xì)胞及CRP預(yù)測溶栓后HT的AUC分別為0.806、0.805、0.780，見表3。

表3 LDL-C、嗜酸性粒細(xì)胞、CRP對ACI患者溶栓后HT的預(yù)測價值

2.4量化評分建立風(fēng)險模型 本研究將LDL-C、嗜酸性粒細(xì)胞、CRP進(jìn)行量化分析，各變量賦值分?jǐn)?shù)見表4。入組患者得分為9～27(16.26±2.53)分，其中HT組、非HT組得分分別為(15.86±2.28)分和(17.81±2.43)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.387,P=0.022)。ROC曲線顯示，得分最佳截斷值為17.43分，AUC為0.859(95%CI0.790～0.928)，明顯高于三指標(biāo)單獨診斷，預(yù)測HT的敏感度、特異度分別為76.47%、86.36%。

表4 預(yù)測ACI患者溶栓后HT風(fēng)險模型各變量賦值分?jǐn)?shù)

3 討論

ACI患者的病理特點為腦供血不足、腦血管狹窄及腦組織壞死，主要由腦血栓形成、粥樣硬化而引起，若救治不及時可導(dǎo)致缺血級聯(lián)放大反應(yīng)，進(jìn)而引起腦壞死、神經(jīng)功能損傷[8]。靜脈溶栓治療是早期救治ACI的有效方法，其安全性和有效性已得到臨床認(rèn)可，但臨床運用發(fā)現(xiàn)HT是靜脈溶栓治療的常見并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)顱內(nèi)出血，一定程度上增加了臨床不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險。HT的發(fā)生涉及多種病理生理機(jī)制，如炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞、再灌注損傷及側(cè)支循環(huán)建立等[9]。

本研究結(jié)果顯示，入組患者中34例(20.48%)發(fā)生HT，其中HT組的LDL-C和嗜酸性粒細(xì)胞低于非HT組，而CRP和空腹血糖高于非HT組(P<0.05)，表明LDL-C和嗜酸性粒細(xì)胞與HT的發(fā)生負(fù)性相關(guān)，而高CRP和高血糖可促進(jìn)HT的發(fā)生。邢燦等[10]研究發(fā)現(xiàn)，入院24 h內(nèi)的患者血清CRP水平明顯增加，且可有效預(yù)測靜脈溶栓治療后HT風(fēng)險，其作用機(jī)制可能為CRP可介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷、腦梗死血腦屏障損傷，引起微環(huán)境改變，從而參與溶栓后HT的發(fā)生、發(fā)展。

高脂血癥是ACI的重要危險因素，而他汀類藥物可通過降低LDL-C水平而預(yù)防ACI。Amarenco 等[11]研究表明，LDL-C每降低1 mmol/L，則腦卒中風(fēng)險降低可達(dá)23.5%，表明LDL-C與疾病的發(fā)生發(fā)展密切關(guān)聯(lián)。Lin等[12]認(rèn)為，ACI患者在接受溶栓治療后LDL-C水平越低，則HT發(fā)生風(fēng)險越高，且LDL-C<3.36 mmol/L是溶栓治療后24 h發(fā)生HT的獨立預(yù)測指標(biāo)。本研究Logistic回歸分析結(jié)果進(jìn)一步表明，LDL-C是ACI患者溶栓后HT的影響因素，對低水平LDL-C的患者需謹(jǐn)慎采取降脂治療，預(yù)防HT的發(fā)生。

ACI不僅僅是腦血管疾病，也屬于免疫介導(dǎo)疾病，其中嗜酸性粒細(xì)胞是調(diào)控免疫反應(yīng)、過敏反應(yīng)的核心免疫細(xì)胞，有研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中患者的嗜酸性粒細(xì)胞偏低是導(dǎo)致發(fā)病后2個月內(nèi)死亡的危險因素。本研究Logistic 回歸分析顯示，嗜酸性粒細(xì)胞(OR=0.455，95%CI0.252～0.823)是溶栓治療后發(fā)生HT的影響因素，與姚美芬等[15]研究結(jié)果相近，即嗜酸性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)≥0.11×109/L的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后出現(xiàn)HT風(fēng)險降低57.2%。嗜酸性粒細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子作用下可促進(jìn)血管生成，降低缺血導(dǎo)致的血腦屏障通透性破壞，起到神經(jīng)保護(hù)作用[15-16]。

本研究ROC曲線分析顯示，LDL-C、嗜酸性粒細(xì)胞、CRP預(yù)測溶栓后HT的AUC分別為0.806(95%CI0.715～0.898)、0.805(95%CI0.740～0.869)和0.780(95%CI0.687～0.873)，表明LDL-C、嗜酸性粒細(xì)胞、CRP對ACI患者溶栓后HT的發(fā)生具有良好的預(yù)測價值。單一指標(biāo)波動幅度較大，如降脂治療影響LDL-C水平，CRP是急性時相蛋白，表達(dá)水平容易受到應(yīng)激反應(yīng)、機(jī)體感染、組織損傷等因素的影響，影響診斷特異性，進(jìn)而造成假陽性，降低預(yù)測效能。本研究采用量化評分風(fēng)險模型分別對不同水平的LDL-C、嗜酸性粒細(xì)胞、CRP進(jìn)行賦值和評分，最終以三者總得分為最終評價指標(biāo)，采用ROC曲線分析顯示預(yù)測HT的AUC為0.865(95%CI0.802～0.923)，明顯高于3個指標(biāo)單獨預(yù)測，表明量化評分風(fēng)險模型可提高對ACI患者溶栓后HT的預(yù)測價值。在臨床實踐中，需關(guān)注LDL-C、嗜酸性粒細(xì)胞、CRP表達(dá)水平，例如降脂治療對缺血性卒中的預(yù)防作用超過腦出血風(fēng)險，但并非血清LDL-C水平越低則越有利于缺血性卒中的預(yù)防，同時加強血糖管理和檢測，從而避免臨床不良轉(zhuǎn)歸。

本研究存在一定局限性：單中心回顧性研究，樣本量較少，可能存在一定程度的偏倚；未能進(jìn)一步分析LDL-C、嗜酸性粒細(xì)胞、CRP與不同HT類型之間的關(guān)系，今后仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行充分論證。

綜上所述，CRP、LDL-C、嗜酸性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)是ACI患者溶栓后HT的影響因素，根據(jù)以上3個指標(biāo)建立的量化評分風(fēng)險模型可提高對溶栓后HT的預(yù)測效能。