左西孟旦對膿毒性心肌病患者臨床療效的Meta分析

楊春波， 潘鵬飛， 杜欣欣， 王 毅， 于湘友

膿毒癥是宿主對感染反應失調(diào)所致的危及生命的器官功能障礙[1]，是引起ICU中重癥患者死亡的主要原因之一。膿毒性心肌病是在膿毒癥和膿毒性休克患者中發(fā)生的、與冠脈缺血無明顯相關性的急性心功能障礙綜合征，發(fā)病率約為10%～70%[2]。膿毒性心肌病會對膿毒癥和膿毒性休克患者的預后造成嚴重不良影響，根據(jù)Ravikumar等[3]報道，并發(fā)膿毒性心肌病患者的病死率約為70%～90%。目前，膿毒性心肌病被認為是臨床醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)之一，也是重癥醫(yī)學領域中具有爭議性的話題。

根據(jù)2021年國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南的建議，對膿毒性心肌病患者，在經(jīng)過充分的液體復蘇和使用去甲腎上腺素升壓的情況下仍有組織的低灌注表現(xiàn)時可使用多巴酚丁胺[4]。然而，多巴酚丁胺增強心臟收縮功能的同時顯著增加心肌氧消耗及惡性心律失常的發(fā)生率，其能否改善患者的預后尚存在爭議。左西孟旦是鈣增敏劑，可在不影響鈣離子流動的情況下改善心臟收縮功能，從而穩(wěn)定患者的血流動力學和器官灌注。本研究通過 Meta 分析，比較左西孟旦、多巴酚丁胺治療膿毒性心肌病的臨床效果，旨在為膿毒性心肌病的治療提供循證醫(yī)學的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻的選擇

1.1.1 納入標準 ①RCT研究；②研究對象符合當時國際指南對膿毒癥或膿毒性休克的定義標準且心臟超聲檢查提示左室射血分數(shù)(LVEF)≤50%；③年齡>18歲，性別不限；④結(jié)局指標包括病死率、LVEF、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、血乳酸(Lac)和ICU住院時間等。

1.1.2 排除標準 ①研究對象包括既往患有心臟疾病的患者或未成年患者；②重復發(fā)表文獻；③研究信息和所需數(shù)據(jù)不完整的文獻；④非中/英文文獻；⑤動物實驗。

1.2檢索策略 按照PICOS原則構(gòu)建研究問題，以左西孟旦、多巴酚丁胺、膿毒性心肌病等為檢索詞，檢索萬方數(shù)據(jù)、CNKI和VIP等；以levosimendan、dobutamine、septic cardiomyopathy、sepsis induced cardiomyopathy、sepsis induced myocardial dysfunction、sepsis associated cardiomyopathy、randomized controlled trial (RCT)等為檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、Cochrane library、Springer Link和Embase等。檢索左西孟旦用于膿毒性心肌病患者的RCT，檢索時限為2000年1月至2021年9月。試驗組采用左西孟旦，對照組采用多巴酚丁胺，結(jié)局指標為病死率、LVEF、cTnI、血Lac和ICU住院時間等。

1.3文獻資料 由2位研究人員分別獨立對檢索所得文獻進行篩選和評價，決定是否納入本研究，當遇到分歧時與第3位研究人員協(xié)商。在對文獻進行篩選和評價時，先閱讀文獻的題目及摘要，去除重復文獻及不符合要求的文獻。提取資料主要包括：①一般資料包括發(fā)表國家、發(fā)表年限、發(fā)表刊物、作者、標題、研究對象基本特征等；②研究特征包括研究目的、類型以及左西孟旦組和多巴酚丁胺組的用藥方法、用藥劑量、持續(xù)的時間和結(jié)果等；③結(jié)局指標包括病死率、LVEF、cTnI、血Lac和ICU住院時間等。

1.4研究方法 由2位研究人員對檢索所得的文獻獨立地進行方法學質(zhì)量評價，評價的內(nèi)容包含隨機方案產(chǎn)生辦法、是否分配隱藏及分配隱藏的方式、是否采取盲法、是否存在對研究結(jié)果進行選擇性報告嫌疑以及其他可能的偏倚產(chǎn)生來源等。

1.5統(tǒng)計學處理 采用Rev Man 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析，對二分類數(shù)據(jù)使用優(yōu)勢比(OR)、連續(xù)性數(shù)據(jù)使用均數(shù)差(MD)進行分析，并獲得各效應量的95 %可信區(qū)間(95%CI)；檢驗水準為α=0.05。各研究間的異質(zhì)性使用I2檢驗進行分析。P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1納入文獻及特征 通過對數(shù)據(jù)庫的檢索，共獲得 856篇文獻，使用軟件去除重復的文獻，并通過閱讀文獻的題目及摘要，排除重復及不符合要求的文獻812篇，仔細閱讀全文，最終納入10項RCT研究[5-14]，共有543例患者，其中左西孟旦組275例，多巴酚丁胺組268例。納入研究基本特征見表1。

表1 納入左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒性心肌病文獻的基本特征

2.2納入文獻質(zhì)量評價 納入的10項RCT研究均為單中心研究。6篇文獻方法學中明確提出隨機方案由隨機數(shù)字表產(chǎn)生；1篇文獻對進行超聲檢查的超聲醫(yī)師設置盲法；所有文獻結(jié)果數(shù)據(jù)報告完整；文獻其他偏倚來源不清楚。見圖1。

圖1 納入左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒性心肌病文獻的偏倚風險

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 病死率 10項研究[5-14]報道了左西孟旦與多巴酚丁胺對膿毒性心肌病患者病死率的影響，異質(zhì)性檢驗提示各研究間具有同質(zhì)性(I2=0)，因此采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示，與多巴酚丁胺比較，左西孟旦能降低膿毒性心肌病患者的病死率，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.68，95%CI(0.46，0.99),Z=1.99，P=0.05]。見圖2。

圖2 左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒性心肌病文獻病死率的Meta分析森林圖

2.3.2 LVEF 8項研究[5,6,8,10-14]報道了左西孟旦與多巴酚丁胺對膿毒性心肌病患者LVEF的影響，異質(zhì)性檢驗提示各研究間具有同質(zhì)性(I2=43%)，因此采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示，與多巴酚丁胺比較，左西孟旦能提高膿毒性心肌病患者的LVEF，差異有統(tǒng)計學意義[MD=5.56，95%CI(4.48，6.65),Z=10.03，P<0.00001]。見圖3。

圖3 左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒性心肌病文獻LVEF的Meta分析森林圖

2.3.3 cTnI 7項研究[6,8-10,12-14]報道了左西孟旦與多巴酚丁胺對膿毒性心肌病患者cTnI的影響，異質(zhì)性檢驗提示各研究間具有異質(zhì)性(I2=98%)，因此采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示，與多巴酚丁胺比較，左西孟旦能降低膿毒性心肌病患者的cTnI，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.36，95%CI(-0.58，-0.14),Z=3.17，P=0.002]。見圖4。

圖4 左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒性心肌病文獻cTnI的Meta分析森林圖

2.3.4 血Lac 5項研究[8-11,13]報道了左西孟旦與多巴酚丁胺對膿毒性心肌病患者血Lac的影響，異質(zhì)性檢驗提示各研究間具有異質(zhì)性(I2=69%)，因此采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示，與多巴酚丁胺比較，左西孟旦能降低膿毒性心肌病患者的血Lac，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.18，95%CI(-1.69，-0.66),Z=4.50，P<0.00001]。見圖5。

圖5 左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒性心肌病文獻血Lac的Meta分析森林圖

2.3.5 ICU住院時間 5項研究[5,8,10,12-13]報道了左西孟旦與多巴酚丁胺對膿毒性心肌病患者ICU住院時間的影響，異質(zhì)性檢驗提示各研究間具有異質(zhì)性(I2=63%)，因此采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示，與多巴酚丁胺比較，左西孟旦能縮短膿毒性心肌病患者的ICU住院時間，但差異尚無統(tǒng)計學意義[MD=-1.48，95%CI(-4.24，1.28),Z=1.05，P=0.29]。見圖6。

圖6 左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒性心肌病文獻ICU住院時間的Meta分析森林圖

2.3.6 發(fā)表偏倚 對納入病死率分析的10篇文獻進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示，對稱性尚可，未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚。見圖7。

圖7 左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒性心肌病文獻病死率漏斗圖

3 討論

膿毒性心肌病既是膿毒癥所致器官功能障礙的一種，也是引起或加重其他器官衰竭、導致膿毒癥向多器官功能障礙綜合征(MODS)進展的一個重要環(huán)節(jié)[15]。膿毒性心肌病使膿毒癥和膿毒性休克患者的病死率顯著增高，是臨床醫(yī)生、患者及科研人員面臨的一個重要問題。膿毒性心肌病的發(fā)病機制較為復雜，目前被廣泛探討的機制包括心肌抑制物質(zhì)的釋放、腎上腺素能通路下調(diào)、一氧化氮和活性氧的釋放、鈣穩(wěn)態(tài)異常、線粒體功能障礙，以及編碼肌動蛋白和線粒體蛋白的基因下調(diào)等[16-17]。自膿毒性心肌病首次被描述以來，人們進行了大量的動物及臨床試驗對其進行研究，對膿毒性心肌病的病理生理有了更加深刻的理解，但目前膿毒性心肌病的定義、診斷尚無統(tǒng)一標準，其治療也存在較大爭議。一般認為，在充分的補液和使用升壓藥后組織仍然灌注不足時，可以加用血管活性藥物，對難治性感染性休克合并嚴重膿毒性心肌病甚至可給予靜動脈體外膜肺氧合[18]。

2021國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南建議對經(jīng)充分的補液及泵注升壓藥后仍然灌注不足的膿毒癥合并心功能不全患者輸注多巴酚丁胺，但為弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量[4]。多巴酚丁胺能否降低膿毒癥、膿毒性休克及膿毒性心肌病患者的病死率、改善其預后仍存爭議[19]。多巴酚丁胺能增強心臟收縮，提高心排血量，但其包括增加心臟做功及氧耗，增加惡性心律失常的發(fā)生率等不良反應不容忽視。

作為一種新型的鈣增敏劑，左西孟旦可以提高心肌細胞肌鈣蛋白C對鈣離子的敏感度，可使心肌收縮力增強，同時不增加鈣內(nèi)流及心肌氧耗，還能開放三磷酸腺苷依賴的鉀通道，使冠狀動脈及全身血管舒張，最終可以改善患者的心功能和血流動力學[20]。研究[21]表明，小劑量左西孟旦能夠提高老年膿毒癥患者的心功能，縮短住ICU時間，但對病死率無顯著影響。一項Meta分析[22]發(fā)現(xiàn)，左西孟旦能夠改善膿毒癥和膿毒性休克患者的心功能和組織灌注，然而不能降低病死率。

對于膿毒性心肌病患者而言，左西孟旦能夠增強心臟收縮和舒張，使冠狀動脈及全身血管舒張，進而改善組織器官灌注和血流動力學，此外，左西孟旦還具有抑制炎癥因子釋放、抗凋亡及抗氧化等作用[23]。本次Meta分析發(fā)現(xiàn)，左西孟旦組患者的病死率較多巴酚丁胺組顯著降低，然而因納入研究的質(zhì)量和樣本量均有限，這一結(jié)論的可靠性存疑。左西孟旦在膿毒性心肌病治療中的價值尚存在爭議，未來需要更多高質(zhì)量的研究對其進行驗證。筆者所在單位正在組織開展左西孟旦治療成人膿毒性休克的隨機對照多中心臨床研究，以期為左西孟旦的臨床應用增添循證醫(yī)學依據(jù)。

2021國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南指出，對膿毒癥休克伴心功能不全的患者，在充分的補液及血管活性藥物升壓的情況下灌注仍持續(xù)不足時，不推薦應用左西孟旦(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量)[4]。筆者對此推薦意見存在疑問，并對近年發(fā)表的關于左西孟旦和多巴酚丁胺用于膿毒性心肌病患者的RCT進行薈萃分析，此次分析結(jié)果顯示，與多巴酚丁胺比較，左西孟旦能夠降低膿毒性心肌病患者的病死率，增加LVEF，降低cTnI和血Lac。對此結(jié)果本研究進行分析如下，一方面，2021國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南提出此推薦意見的依據(jù)大多為英文研究，可能存在偏倚；另一方面，本次Meta分析納入的研究多為中文研究，且均為單中心研究，大部分研究樣本量較小。隨著重癥醫(yī)學學科的發(fā)展與進步，重癥醫(yī)學科學研究也隨之突飛猛進，然而國內(nèi)大規(guī)模臨床研究還不多，重癥醫(yī)學應認清自身的優(yōu)勢與不足，理清未來發(fā)展思路，在臨床和教學進步的同時，努力推動科學研究的進步，強調(diào)科研創(chuàng)新并且更加規(guī)范地開展科學研究，努力完成高質(zhì)量的研究。

本研究的局限性：首先，本次 Meta 分析納入的大部分研究樣本量不大，或許存在偏倚進而影響結(jié)論的外推性。其次，膿毒性心肌病的定義、診斷目前缺乏統(tǒng)一的標準，可能存在臨床異質(zhì)性，本研究將研究對象限定為符合國際指南對膿毒癥或膿毒性休克的定義標準且心臟超聲檢查提示LVEF≤50%以減少偏倚。然而，LVEF的測量受前負荷、心率的客觀影響及超聲操作者操作的主觀影響，也可能會導致偏倚的產(chǎn)生。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，與多巴酚丁胺比較，左西孟旦能降低膿毒性心肌病患者的病死率，增加LVEF，降低cTnI和血Lac，但不能縮短ICU住院時間。盡管如此，鑒于本次 Meta 分析納入的研究整體質(zhì)量不高，樣本數(shù)不足，所得結(jié)論指導臨床實踐的意義有限，需謹慎解讀和應用，關于膿毒性心肌病及左西孟旦在其治療方面的價值，期待將來開展更多優(yōu)質(zhì)的研究對其進行探索。