不同劑量糜蛋白酶霧化吸入聯(lián)合氨溴索對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者SIRT-1、SDF-1、FABP4水平的影響*

李 娜,方慶娟,李 燕,李有香,王 珅

張家口市第一醫(yī)院：1.檢驗(yàn)科；2.呼吸內(nèi)科;3.呼吸二科;4.神經(jīng)內(nèi)科，河北張家口 075041

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)氣流受阻為特征的疾病，可進(jìn)一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭等常見慢性疾病，隨著大氣污染和吸煙人數(shù)的增加，COPD的成人患病率、致殘率和病死率較高，嚴(yán)重情況下，會(huì)對(duì)患者生活和工作造成影響，甚至對(duì)患者的健康造成嚴(yán)重威脅[1-3]。臨床研究顯示，氨溴索為臨床上常見的祛痰藥物，可促進(jìn)痰液的排除，減少黏液在呼吸道的滯留，使呼吸道順暢，緩解呼吸異常[4]。糜蛋白酶是一種蛋白分解酶，從牛胰臟中提取，可使痰液中纖維蛋白和黏蛋白等水解為多肽和氨基酸，使黏稠痰液液化[5]。目前臨床上鮮見不同劑量糜蛋白酶霧化吸入聯(lián)合氨溴索治療COPD的學(xué)術(shù)研究，故本研究主要探究不同劑量糜蛋白酶霧化吸入聯(lián)合氨溴索對(duì)COPD患者沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(SIRT-1)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)、脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP4)水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年4月至2020年4月本院接診的162例COPD患者作為研究對(duì)象，按照分層抽樣法分為對(duì)照組和研究組，每組81例。對(duì)照組中男41例，女40例；年齡42～79歲，平均(60.33±17.74)歲；病程12～29個(gè)月，平均(20.43±8.14)月。研究組中男43例，女38例；年齡41～76歲，平均(58.43±16.69)歲；病程13～26個(gè)月，平均(19.48±6.19)月。兩組患者上述一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究患者及家屬均知情，并簽署了知情同意書，且本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013修訂版)》[6]中COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；伴有咳嗽、氣短、咳痰或喘息等癥狀及無發(fā)熱等感染表現(xiàn)；依從性較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期女性；對(duì)研究藥物過敏、藥物濫用者；患有其他系統(tǒng)的炎癥性疾病者；合并腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全及免疫抑制狀態(tài)者；合并肥胖、糖尿病、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病等，以及血管性疾病者；不配合研究、資料不完整者。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者均給予平喘解痙，靜脈抗感染，止咳化痰及保持水、電解質(zhì)平衡，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對(duì)照組在使用氨溴索(長(zhǎng)春海悅藥業(yè)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20174064；1 mL/7.5 mg)的基礎(chǔ)上聯(lián)合低劑量糜蛋白酶(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H31022112；每支4 000 U)進(jìn)行治療，0.9% 250 mL生理鹽水+90 mL氨溴索靜脈滴注+4 000 U糜蛋白酶，2次/天；研究組在使用氨溴索的基礎(chǔ)上聯(lián)合高劑量糜蛋白酶進(jìn)行治療，0.9% 250 mL生理鹽水+90 mL氨溴索靜脈滴注+8 000 U糜蛋白酶，2次/天。兩組患者均以7 d為1個(gè)療程，持續(xù)治療1個(gè)療程。

1.2.2各項(xiàng)癥狀消失時(shí)間統(tǒng)計(jì) 觀察和比較兩組患者氣促、憋喘、肺部濕啰音消失時(shí)間。

1.2.3呼吸力學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià) 采用BicreCP 100多功能呼吸力學(xué)檢測(cè)儀檢測(cè)流量(VE)、平均氣道壓(Pm)、平臺(tái)壓(PP)、氣道吸氣峰壓(PIP)水平。

1.2.4氧代謝指標(biāo)評(píng)價(jià) 分別于治療前、治療7 d后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心10 min(3 000 r/min，r=5 cm)，分離上層血清，-80 ℃保存，待用。采用上海玉研科學(xué)儀器有限公司的血?dú)夥治鰞x檢測(cè)氧代謝指標(biāo)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、乳酸(Lac)、動(dòng)脈血氧含量(CaO2)、靜脈血氧飽和度(ScvO2)水平。

1.2.5炎癥因子與SIRT-1、SDF-1、FABP4水平評(píng)價(jià) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組患者白細(xì)胞介素-10(IL-10)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、SIRT-1、SDF-1、FABP4水平，分別于治療前、治療7 d后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心10 min(3 000 r/min，直徑為5 cm)，分離上層血清，-80 ℃保存，待用。IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8、SIRT-1、SDF-1、FABP4試劑盒由江西艾博因生物科技有限公司提供，貨號(hào)為IB-E147。

1.2.6治療效果統(tǒng)計(jì) 根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013修訂版)》[6]將治療效果分為顯效、有效、無效3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，其中顯效為咳嗽、咳痰、氣喘、呼吸困難等癥狀明顯改善后消失，肺內(nèi)有少量干啰音，對(duì)患者的日常工作及生活并未產(chǎn)生影響；有效為咳嗽、咳痰、氣喘、呼吸困難等癥狀部分改善，肺內(nèi)仍有啰音，對(duì)患者的日常工作及生活輕度影響；無效為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，且嚴(yán)重影響患者的日常工作及生活。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者各項(xiàng)癥狀消失時(shí)間比較 研究組氣促、憋喘、肺部濕啰音消失時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者各項(xiàng)癥狀消失時(shí)間比較

2.2兩組患者呼吸力學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組患者呼吸力學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者呼吸力學(xué)指標(biāo)均低于治療前(P<0.05)，且研究組呼吸力學(xué)指標(biāo)低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者呼吸力學(xué)指標(biāo)比較

2.3兩組患者氧代謝指標(biāo)比較 治療前兩組患者氧代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者PaO2、CaO2、ScvO2水平均高于治療前(P<0.05)，Lac水平低于治療前(P<0.05)，且研究組PaO2、CaO2、ScvO2水平高于對(duì)照組，Lac水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者氧代謝指標(biāo)比較

2.4兩組患者IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8水平比較 治療前兩組患者IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者IL-10、IFN-γ水平均高于治療前，IL-4、IL-8水平均低于治療前(P<0.05)，且研究組IL-10、IFN-γ水平均高于對(duì)照組，IL-4、IL-8水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8水平比較

2.5兩組患者SIRT-1、SDF-1、FABP4水平比較 治療前兩組患者SIRT-1、SDF-1、FABP4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者SIRT-1水平均高于治療前，SDF-1、FABP4水平均低于治療前(P<0.05)，且研究組SIRT-1水平均高于對(duì)照組，SDF-1、FABP4水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者SIRT-1、SDF-1、FABP4比較

2.6兩組患者治療效果比較 研究組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.7兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

COPD是威脅人類健康的呼吸系統(tǒng)疾病，該病主要特征為肺實(shí)質(zhì)、氣道及肺血管慢性持續(xù)性炎性反應(yīng)，其發(fā)病因素涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能、氧化系統(tǒng)與肺部蛋白酶系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致患者氣道壁持續(xù)損傷與反復(fù)修復(fù)，改變氣道壁結(jié)構(gòu)，使氣道不完全性氣流受限，并參與氣道重塑發(fā)生[7-9]。

糜蛋白酶可使痰中纖維蛋白與黏蛋白水解為多肽或氨基酸，液化痰液，便于咳出，使用糜蛋白酶作霧化可濕潤(rùn)呼吸道黏膜，改善呼吸功能與缺氧癥狀，臨床使用廣泛[10]。氨溴索在臨床上常被用于稀化黏痰，可促進(jìn)呼吸道內(nèi)部黏稠分泌物的排出及減少黏液的滯留，改善呼吸狀況[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者臨床癥狀改善情況更明顯，患者氣促、憋喘、肺部濕啰音消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組，提示高劑量糜蛋白酶霧化吸入聯(lián)合氨溴索可有效減輕患者臨床癥狀，具有良好的治療效果。

SIRT-1是機(jī)體廣泛存在的重要抗炎的小分子蛋白類物質(zhì)，在調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)水平中起重要作用[12]。研究結(jié)果表明，SDF-1亦稱趨化因子CXCL12，是CXC趨化因子家族中的主要成員之一，主要由骨髓細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞合成分泌，可參與炎性刺激等過程[13-14]。臨床研究顯示，F(xiàn)ABP4可調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)發(fā)生、巨噬細(xì)胞功能，且可促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成[15]。IL-10是一種具有多向性生物活性的免疫抑制因子，可抑制促炎因子的活性和合成，降低促炎因子水平[11-16]。IL-4對(duì)于T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用[17]。IFN-γ水平升高，彈性蛋白的表達(dá)與氣道限制的嚴(yán)重程度相關(guān)[18-19]。IL-8在COPD患者中水平較高，且是COPD的危險(xiǎn)因素，可預(yù)測(cè)COPD發(fā)生、發(fā)展[20]。本研究結(jié)果顯示，高劑量糜蛋白酶霧化吸入聯(lián)合氨溴索可使SIRT-1、SDF-1、FABP4水平趨于正常，機(jī)體炎性反應(yīng)降低，表明SIRT-1、SDF-1、FABP4水平與患者的機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)，可調(diào)控機(jī)體的炎性反應(yīng)，其原因可能為高劑量糜蛋白酶霧化吸入聯(lián)合氨溴索可抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促使細(xì)胞死亡，并升高SIRT-1水平，使SDF-1、FABP4水平降低，減少IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8等炎癥因子對(duì)機(jī)體的刺激，抑制炎癥因子的釋放，使機(jī)體炎癥因子水平降低，緩解COPD的發(fā)展。雖然本研究結(jié)果提示高劑量糜蛋白酶霧化吸入聯(lián)合氨溴索治療COPD患者有效，但目前臨床上鮮見研究分析二者應(yīng)用效果，且本研究?jī)H分析其對(duì)患者臨床癥狀改善時(shí)間、炎癥因子、SIRT-1、SDF-1、FABP4水平的影響，并未深入分析二者聯(lián)合治療該病有效的具體作用機(jī)制，因此本研究結(jié)果還需后續(xù)研究進(jìn)一步分析驗(yàn)證，以期望造福于更多的患者。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，高劑量糜蛋白酶霧化吸入聯(lián)合氨溴索對(duì)患者臨床癥狀消失時(shí)間，呼吸力學(xué)、氧代謝指標(biāo)、機(jī)體炎性反應(yīng)改善情況優(yōu)于使用低劑量糜蛋白酶霧化吸入聯(lián)合氨溴索，表明高劑量糜蛋白酶更能使黏稠痰液液化，臨床效果更加明顯，其機(jī)制可能與升高SIRT-1水平，降低SDF-1、FABP4水平相關(guān)。