右美托咪定聯(lián)合乙酰丙嗪對比格犬的鎮(zhèn)靜效果

徐嘉輝 ， 姚 華 ， 齊景溪，2 ， 李 磊 ， 馮宇朋 ， 宋鑫鵬

(1. 北京農(nóng)學(xué)院動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院 ， 北京 昌平 102206 ; 2. 美聯(lián)眾合動物醫(yī)院轉(zhuǎn)診中心 ， 北京 朝陽 100101)

右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)是特異性α2腎上腺素受體激動劑，作用于神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果，在寵物臨床上對動物呼吸循環(huán)抑制作用較小。血液動力學(xué)研究顯示，右美托咪定可能導(dǎo)致高血壓[1]、心動過緩，或因低血壓引起血管收縮、擴張及反射性心動過緩[2-3]，或?qū)е氯垏I吐等副作用。乙酰丙嗪(Acepromazine，ACE)是一種吩噻嗪衍生物，能有效減少動物自主活動，預(yù)防動物麻醉過程中的心律失常，并可止吐，但缺乏肌松和鎮(zhèn)痛效果。因此，本試驗擬采用右美托咪定聯(lián)合不同劑量的乙酰丙嗪，檢測二者相互作用對動物的鎮(zhèn)靜效果，探討2種鎮(zhèn)靜藥物的臨床聯(lián)合應(yīng)用前景。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 5只比格犬(186～194日齡，雄性)，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，許可證號：SCXK(京)2016—0001，經(jīng)血常規(guī)和生化指標(biāo)檢測為健康體況，飼養(yǎng)在標(biāo)準(zhǔn)動物房，每日按時飼喂，不限飲水。

1.2 藥品 右美托咪定(碩騰企業(yè)管理有限公司，[進口獸藥注冊證書]證號2016 外獸藥證字52號)；乙酰丙嗪(韓國三宇醫(yī)藥有限公司提供)。

1.3 主要儀器 常規(guī)手術(shù)器械，注射器，體溫計，秒表(北京博爾優(yōu)生物技術(shù)有限公司)；生化檢測儀器(美國愛德士VetTest)；血氣分析儀及試劑盒(美國愛德士VetStat)；血壓儀(SnTech Vet20)。

1.4 試驗方法

1.4.1 試驗分組 5只比格犬輪換注射，每次試驗間隔7 d，重復(fù)3次。試驗分組：DEX組(單獨使用右美托咪定)，將2 μg/(kg·bw)右美托咪定稀釋至1 mL；2DEX-10ACE組、2DEX-15ACE組和2DEX-20ACE組[聯(lián)合用藥組，2 μg/(kg·bw)右美托咪定分別聯(lián)合10、15 μg/(kg·bw)和20 μg/(kg·bw)乙酰丙嗪稀釋至1 mL]，肌內(nèi)注射；C組(試驗前檢測指標(biāo)記為對照組)。分別在藥物注射后0、10、20 min和30 min測量比格犬的體溫、心率、呼吸次數(shù)、平均血壓、血氣指標(biāo)和肝腎功能指標(biāo)，同時進行鎮(zhèn)靜和蘇醒評分。

1.4.2 鎮(zhèn)靜與蘇醒評分方法 依據(jù)鎮(zhèn)靜評分標(biāo)準(zhǔn)進行評分[4]：(1)自發(fā)位置，從能夠站立行走到躺倒不能站立，記0～4分；(2)側(cè)臥抗拒程度，從強大阻力到?jīng)]有阻力，記0～4分；(3)對噪音的反應(yīng)，從正常反應(yīng)到?jīng)]有反應(yīng)，記0～4分；(4)下頜松弛程度，從正常到大大降低，記0～4分；(5)眼瞼反射，從正常到無反射，記0～4分；(6)對疼痛的反應(yīng)，從正常反應(yīng)到?jīng)]有反應(yīng)，記0～4分。分項評分后計算總分，鎮(zhèn)靜效果分為較差(總分0～3)，輕度(總分4～6)，中度(總分7～10)和深度(總分11～15)。蘇醒評分根據(jù)比格犬從非常平靜到極度興奮甚至驚厥，記0～4分。

1.4.3 數(shù)據(jù)采集 記錄基本生理數(shù)據(jù)，分別在上述描述時間記錄比格犬的體溫、心率、呼吸頻率、血壓(采集血壓的方法：將示波無創(chuàng)血壓儀袖帶固定在動物右前肢上，在袖帶包扎處剃毛以降低測量誤差，測量 5次血壓取平均值計數(shù))。試驗結(jié)束后24 h時采集比格犬血液，分離血清，采用全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)的濃度。

1.5 數(shù)據(jù)處理與分析 采用Graphpad Prism對數(shù)據(jù)進行分析，采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(Mean±SD)來表示，并進行t檢驗，P<0.05為差異顯著，P>0.05為差異不顯著。

2 結(jié)果

2.1 聯(lián)合用藥對比格犬鎮(zhèn)靜效果的評價 臨床觀察可見聯(lián)合用藥組比格犬均可達到鎮(zhèn)靜狀態(tài)。由圖1可知，DEX組比格犬未鎮(zhèn)靜；與0 min相比，聯(lián)合用藥組在20 min和30 min的鎮(zhèn)靜評分均顯著增加(P<0.05)。其中，2DEX-15ACE組和2DEX-20ACE組比格犬在鎮(zhèn)靜10 min和20 min時達到深度鎮(zhèn)靜程度(鎮(zhèn)靜總評分在11分以上)，30 min時鎮(zhèn)靜評分下降但仍維持在輕度至中度鎮(zhèn)靜(總分4～10分)的狀態(tài)。檢測結(jié)束后15 min內(nèi)比格犬全部平穩(wěn)蘇醒，評分均為0，呼吸較順暢，未見有興奮狀態(tài)。

圖1 比格犬的鎮(zhèn)靜評分

2.2 聯(lián)合用藥對比格犬鎮(zhèn)靜后的安全性檢測

2.2.1 聯(lián)合用藥對比格犬生理指標(biāo)的影響 由表1可知，比格犬的體溫隨藥物作用時間延長呈整體下降趨勢；與DEX組相比，2DEX-10ACE組和2DEX-20ACE組體溫在30 min時顯著降低(P<0.05)；與0 min相比，20 min后的2DEX-10ACE組和2DEX-15ACE組以及30 min后各聯(lián)合用藥組比格犬的體溫均顯著下降(P<0.05)。整個試驗期內(nèi)，各組比格犬的體溫均未低于37 ℃，在比格犬的正常體溫調(diào)節(jié)范圍內(nèi)。

表1 DEX聯(lián)合不同濃度ACE對比格犬生理指標(biāo)的影響

與DEX組相比，2DEX-20ACE組在10 min、各聯(lián)合用藥組在20 min以及2DEX-15ACE組和2DEX-20ACE組在30 min時心率均顯著下降(P<0.05)；與0 min相比，除2DEX-10ACE組和2DEX-20ACE組外的各聯(lián)合用藥組比格犬心率均顯著下降(P<0.05)。與DEX組相比，2DEX-10ACE組和2DEX-20ACE組在20 min時呼吸次數(shù)顯著下降(P<0.05)，其余各組在各時間點均未顯示顯著差異(P>0.05)，且隨著時間延長呼吸次數(shù)呈現(xiàn)下降趨勢。說明DEX聯(lián)合ACE各試驗組隨著乙酰丙嗪劑量增加、鎮(zhèn)靜時間延長，能夠顯著降低比格犬的心率。

本試驗中，與DEX組相比，各聯(lián)合用藥組比格犬血壓在各時間點均未表現(xiàn)顯著差異(P>0.05)，但隨著用藥時間延長以及乙酰丙嗪劑量增加，血壓呈現(xiàn)下降趨勢。因此，整個試驗所采用的藥物劑量對比格犬的血壓沒有顯著影響。

圖2 聯(lián)合用藥對血液pH的影響

圖3 聯(lián)合用藥對PCO2的影響

圖4 聯(lián)合用藥對血液的影響

2.2.3 聯(lián)合用藥對比格犬肝腎功能指標(biāo)的影響 如圖5～9所示，與C組相比，各試驗組比格犬的肝臟功能指標(biāo)ALT、ALP和TBIL的含量均有升高，僅2DEX-20ACE組ALP活性稍有下降。各試驗組的肝臟功能指標(biāo)呈現(xiàn)先升高后降低的拋物線趨勢，但均未表現(xiàn)顯著差異(P>0.05)。與C組相比，各試驗組比格犬的腎臟功能指標(biāo)BUN和CRE也未見顯著差異(P>0.05)。因此，本試驗采用2 μg/(kg·bw)右美托咪定分別聯(lián)合10、15 μg/(kg·bw)和20 μg/(kg·bw)乙酰丙嗪的劑量，對比格犬試驗后24 h的肝臟和腎臟基本功能未產(chǎn)生顯著影響。

圖5 聯(lián)合用藥對血清ALT活性的影響

圖6 聯(lián)合用藥對血清ALP活性的影響

3 討論

圖7 聯(lián)合用藥對血清TBIL的影響

圖9 聯(lián)合用藥對血清肌酐CRE濃度的影響

3.2 鎮(zhèn)靜劑對比格犬生理功能的影響 聯(lián)合用藥后比格犬體溫顯著下降，可能是α2腎上腺素受體激動劑右美托咪定減弱了肌肉活動、乙酰丙嗪抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，二者共同作用的結(jié)果[6]，因此需提高室內(nèi)溫度或給動物保溫。本試驗中，聯(lián)合用藥組比格犬的心率顯著降低，可能是乙酰丙嗪抑制心血管功能發(fā)揮以及右美托咪定副作用導(dǎo)致腎上腺素釋放減少[7]，但二者并無明顯劑量效應(yīng)關(guān)系。劉潔欣等[8]采用2 μg/(kg·bw)右美托咪定單獨使用即可導(dǎo)致犬的體溫、呼吸、心率指標(biāo)表現(xiàn)顯著差異，與本試驗結(jié)果不一致。本試驗中聯(lián)合用藥組比格犬血壓隨乙酰丙嗪劑量增加、用藥時間延長呈現(xiàn)下降趨勢，是α2腎上腺素受體作用與乙酰丙嗪對腎上腺素能神經(jīng)的阻滯所引起的結(jié)果，血壓指標(biāo)均在正常參考范圍內(nèi)。右美托咪定對肝臟和腎臟具有一定的灌注保護作用[9]，肝腎血液灌注不良的狀況目前尚未見。在臨床實踐中，對于低血壓癥狀的患犬，在鎮(zhèn)靜藥物劑量的選擇上應(yīng)予以重視。因此，深入探討右美托咪定聯(lián)合乙酰丙嗪作用后在血液中的藥物殘留、藥效消失時間，對于鎮(zhèn)靜藥物的效果評價以及對其他實質(zhì)臟器功能的影響將具有指導(dǎo)意義。

3.3 比格犬鎮(zhèn)靜與恢復(fù)效果 從臨床觀察，乙酰丙嗪在犬的鎮(zhèn)靜效果上依舊不甚理想，眼瞼反射明顯，隨乙酰丙嗪劑量增加犬的鎮(zhèn)靜狀態(tài)逐漸從較淺過渡到深度。2DEX-20ACE組20 min時，比格犬處于深度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，可進行一些保定性操作，如采血、埋留置針、外傷處理、去牙結(jié)石等，短時間內(nèi)完成處置，操作中降低動物對刺激的應(yīng)激反應(yīng)[10],利于保護專業(yè)人員的安全。Alvaides等[11]證實，右美托咪定聯(lián)合乙酰丙嗪可增加單一藥物的鎮(zhèn)靜程度，但乙酰丙嗪并不確實。Saponaro等[12]證實，右美托咪定與乙酰丙嗪聯(lián)用能減輕單一用藥對心血管功能的影響，鎮(zhèn)靜效果更優(yōu)。本試驗中，2DEX-20ACE組比格犬在采血過程時，臨床發(fā)現(xiàn)其前肢臂頭靜脈充盈度下降，采血變得困難，這可能與右美托咪定聯(lián)合乙酰丙嗪形成低血壓作用有關(guān)，與Troyer等[13]試驗結(jié)果相似。本試驗中，并沒有收集到右美托咪定收縮血管導(dǎo)致血壓升高的數(shù)據(jù)，而血管收縮是右美托咪定的劑量依賴性副作用[10]，可能與本試驗采用的右美托咪定劑量過低有關(guān)。右美托咪定聯(lián)合乙酰丙嗪組比格犬試驗蘇醒過程整體平穩(wěn)，未見明顯異常。提示右美托咪定聯(lián)合乙酰丙嗪有一定的協(xié)作效應(yīng)，鎮(zhèn)靜效果較佳，可用于臨床常規(guī)檢查或簡單處理的保定及操作固定。

因此，2 μg/(kg·bw)右美托咪定聯(lián)合15 μg/(kg·bw)和20 μg/(kg·bw)乙酰丙嗪對比格犬能夠產(chǎn)生20～30 min的中度和深度鎮(zhèn)靜，建議寵物臨床可分別用于犬只的常規(guī)檢查保定以及牙科、外傷處理等的短時簡單操作。