帕博利珠單抗致非小細胞肺癌患者多系統(tǒng)免疫相關不良反應1例*

郭晶晶 張家麗 牟迪 王蕊 任秀寶 韓穎

患者男性，67歲。于2019年5月以“突發(fā)憋氣3天”為主訴就診于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院。無吸煙史。CT示雙肺不規(guī)則腫物（左側40 mm×30 mm，右側13 mm，圖1A，圖2A，圖3A），右頂葉結節(jié)（5 mm）。行鎖骨上腫物淋巴結穿刺，病理示轉移性腺癌，程序性細胞死亡受體配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）的腫瘤比例評分（tumor proportion score，TPS）為30%，BRAF 15號外顯子p.K6O1E錯義突變。診斷為肺腺癌雙肺轉移伴腦轉移（T2aN3M1b，ⅣA期，TNM分期第8版）。予以帕博利珠單抗100 mg、培美曲塞800 mg和卡鉑400 mg，4個周期。4個療程結束后，患者無明顯不良反應且左肺上葉腫瘤縮小，療效評價為部分緩解（24 mm×20 mm，圖1B，圖3B）。采用14個周期的帕博利珠單抗100 mg聯合培美曲塞800 mg雙藥維持治療后，復查CT腫瘤繼續(xù)縮?。?0 mm× 12 mm， 圖1C，圖2B，圖3C）。2020年8月患者因“右足部紅腫疼痛伴腰部皮膚片狀紅疹”再次入院。血常規(guī)示：白細胞計數（WBC）為0.14×109/L，血小板計數（PLT）為15×109/L，中性粒細胞計數（NEUT）為0.07×109/L，血紅蛋白（HGB）為102.0 g/L，平均紅細胞體積（MCV）為96.8 fL，凝血酶原時間為13.8 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）為58.8 s，纖維蛋白原為6.433 g/L和D-二聚體（D-Dimer）為909.92 ng/mL， 病毒（EB病毒、人巨細胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病病毒）為陰性，葉酸和維生素B12正常。甲狀腺功能檢查：三碘甲狀腺原氨酸為0.76 nmol/L，促甲狀腺激素為5.67 mlU/L。骨髓穿刺示巨核細胞計數為141，產板型巨核細胞計數為2。首先考慮診斷為多系統(tǒng)免疫相關不良反應（immunerelated adverse events，irAEs）：血液學毒性4級，皮膚毒性2級，內分泌毒性2級。同時患者出現繼發(fā)性心臟衰竭及呼吸衰竭。根據中國臨床腫瘤學會（CSCO）和美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）免疫檢查點抑制劑相關毒性的管理指南，立即停用帕博利珠單抗，并給予潑尼松2 mg/kg iv、左旋甲狀腺素25 μg po治療irAEs，同時予以重組人粒細胞集落刺激因子300 μg、重組人白介素-11 3 mg和重組人血小板生成素15 000單位皮下注射對癥處理。2天后，患者的腰背部局部破潰出血（圖4A，4B），irAEs無顯著緩解。在繼續(xù)給予上述藥物的同時加用人免疫球蛋白25 g/d，iv。經過15天治療，血液學指標基本恢復正常（表1）且潰瘍愈合 （圖4C）。irAEs緩解后停止所有抗腫瘤治療。2020年9月復查CT提示左肺上葉腫塊繼續(xù)縮小，療效評價為部分緩解（16 mm×8 mm，圖1D，圖3D）。隨訪至2021年2月，患者生存質量較好，左上肺葉腫塊持續(xù)減?。?2 mm×8 mm， 圖1E，圖3E），皮膚潰瘍已經愈合（圖4C）且所有irAEs均治愈。

表1 前4個周期帕博利珠單抗治療及irAEs后的實驗室檢查

圖1 胸部CT（縱隔窗）

圖2 胸部增強CT（縱隔窗）

圖3 胸部CT（肺窗）

圖4 皮膚不良反應

小結帕博利珠單抗作為程序性細胞死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）抗體，通過抑制PD-1和PD-L1的結合從而提高患者體內T細胞殺傷腫瘤的能力，顯著提高了晚期非小細胞肺癌患者的無進展生存期和總生存期，同時改善了患者的生存質量。在正常生理狀態(tài)下，T細胞可以識別“自我”，從而阻止自身免疫的發(fā)生。然而，免疫檢查點抑制劑通過干擾T細胞的耐受促進T細胞對腫瘤細胞表面的抗原識別的同時，也可能激活了T細胞對自身抗原和其他肺腫瘤抗原的識別，進而使得免疫系統(tǒng)失調，導致irAEs的發(fā)生。此外，B細胞和細胞因子也被認為與之有關。淋巴細胞和細胞因子大量浸潤在組織中導致相應的不良反應發(fā)生，如真皮深處的血管周圍CD4+和CD8+T淋巴細胞浸潤導致皮疹及潰瘍[1-4]。帕博利珠單抗導致的1~2級皮膚不良反應、免疫相關性甲減和骨髓抑制通常發(fā)生在治療后的2~3個月，且血液學不良反應的發(fā)生率不足1%[5-6]。而本例患者是在持續(xù)使用帕博利珠單抗治療時，第1次使用后的第442天發(fā)生大面積的皮膚瘙癢、破潰和嚴重的血液學不良反應，考慮是由帕博利珠單抗誘導自身免疫系統(tǒng)過度激活而導致的不良反應。而在國內外報道中少見多系統(tǒng)irAEs，本研究提示對患者進行免疫治療時，不僅要關注單發(fā)的常見不良反應，更要提防多系統(tǒng)不良反應，并對該類患者進行及時有效的診療。目前本例患者在規(guī)律隨訪中，身體狀況較好，與研究報道中的結論一致：irAEs與無進展生存期和總體生存期相關，且隨著ir-AEs累及的系統(tǒng)增加[7-8]，這種相關性更加顯著。