帕金森病與肌肉減少癥相關性的研究進展

陳超蘭綜述， 李楠楠， 彭 蓉審校

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常見于中老年人群的神經系統(tǒng)變性疾病，其患病率僅此于阿爾茨海默病。PD患病人群數目龐大，其持續(xù)進展的運動癥狀及運動并發(fā)癥包括藥物相關劑末現(xiàn)象、藥效減退、異動癥等嚴重影響患者的行動能力及生活質量，最終預后較差。此外，PD患者的醫(yī)療及照護需求將會給社會、經濟造成極大負擔。肌少癥(Sarcopenia,以下簡稱減少癥)是近年引起學界及臨床醫(yī)生關注的以肌肉質量及肌肉功能下降為主要特點的一種老年綜合征疾病。肌少癥與老年人群跌倒、生活質量、住院次數及時長、死亡等因素相關。目前的研究表明，PD合并肌少癥的發(fā)病率高于健康老年人群，并且合并肌少癥的PD患者其運動癥狀更重。因此，改善肌少癥癥狀甚至預防肌少癥的發(fā)生或可在一定程度上減輕PD的運動癥狀，改善PD患者生活質量及預后。本文將從PD概述、肌少癥概述、PD合并肌少癥的研究現(xiàn)狀3個方面進行闡述。

1 PD概述

PD是由黑質紋狀體多巴胺能神經元變性及路易小體形成所致，以肌強直、靜止性震顫、運動遲緩、姿勢平衡障礙等運動癥狀及自主神經功能障礙、情緒障礙、睡眠障礙等非運動癥狀為主要臨床表現(xiàn)的神經系統(tǒng)變性疾病。目前PD患病率已達1%，我國患病率為1.7%，到2050年，全球大于60歲的人群將達20億，而我國的PD患病人數數目龐大，其持續(xù)進展的運動癥狀嚴重影響患者的行動能力及生活質量，最終預后較差，同時也給社會、經濟造成極大負擔[1,2]。因此延緩疾病進展，改善患者運動功能及可能影響患者運動功能的其他因素至關緊要。

2 肌少癥概述

肌少癥是指全身骨骼肌肌肉質量與功能逐漸下降超過一定臨界值的老年綜合征。1989年，Rosenberg首次提出將“Sarcopenia”術語用于與年齡相關的肌肉丟失，2010年歐洲肌少癥工作組將低肌肉功能(包括肌肉力量及全身活動表現(xiàn))納入肌少癥定義，2016年肌少癥被納入ICD-10疾病目錄(M62.84)，至此肌少癥成為一種疾病實體，得到學界及臨床醫(yī)生的廣泛認識及研究，關于肌少癥的基礎與臨床研究也日益增多[3,4]。多個縱向隊列研究表明，肌少癥與老年人群跌倒、生活質量、住院率、死亡等預后因素相關[5]。隨著全球老齡化，肌少癥已成為老年疾病的研究熱點之一。

2.1 肌少癥流行病學特點及診斷 肌少癥是指全身骨骼肌肌肉質量與功能逐漸下降超過一定臨界值的老年綜合征。盡管肌少癥主要涉及肌肉質量、肌肉功能以及全身活動表現(xiàn)3個方面，但是，由于研究對象之間的個體差異及種群差異、測量方法和技術也不盡相同，不同研究所采用的肌少癥診斷標準不同，其流行學研究數據差異較大[6]。關于肌肉減少癥的診斷標準目前尚未達成全球共識。臨床研究運用相對較多的診斷標準有EWGSOP1(2010)、IWGS(2011)、AWGSOP 2014、FNIH(2014)、EWGSOP2(2018)、AWGSOP 2019(具體診斷標準見表1)[7～12]。國外近3 y發(fā)表的文獻顯示，社區(qū)老年人群肌少癥的患病率為4.6%～40.4%，國內近期的研究顯示肌少癥患病率為11.7%～19.3%，同時隨著年齡增長，肌少癥患病率逐步增加[13～17]。另外，肥胖患者也可能合并肌少癥，此種情況為肌少癥性肥胖(Sarcopenia obesity)[18]。肌少癥性肥胖定義及診斷標準尚未統(tǒng)一，Gao等[19]的薈萃分析顯示，不同群體肌少癥性肥胖的患病率因檢測方式、基礎情況、診斷標準等不同，但肌少癥性肥胖全球總的患病率為11%，國內目前還尚缺乏社區(qū)人群流調數據。

2.2 肌少癥病因、危險因素及治療 肌少癥可由衰老引起，也可繼發(fā)于如腫瘤、循環(huán)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、骨與關節(jié)疾病、代謝綜合征等基礎疾病[20]。本綜述僅探討原發(fā)性肌少癥，即與衰老相關的肌少癥的病因及危險因素。概括來講，肌少癥病因及危險因素主要包括生活方式、生物、社會心理因素3個方面[21]。其中，低蛋白飲食、營養(yǎng)不良、缺乏維生素D的飲食方式，久坐或低體力活動的生活狀態(tài)是影響肌少癥發(fā)生的危險因素[16,22,23]。慢性炎癥狀態(tài)、內分泌激素失調、遺傳因素也是當前的肌少癥病因研究熱點[24,25]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)合并抑郁等情緒障礙的患者發(fā)生肌少癥的概率增高。肌少癥的病理機制相當復雜，目前的研究認為線粒體功能障礙、氧化應激、慢性炎癥狀態(tài)、內分泌激素失調、肌肉衛(wèi)星細胞再生障礙等都可能參與肌少癥的發(fā)生[25,29]。目前肌少癥的非藥物治療包括高蛋白飲食、改善生活方式、適當增加抗阻力運動[30,31]。藥物治療如補充雄激素受體睪酮、選擇性雄激素受體調節(jié)劑、肌生長抑制素單克隆抗體等均正在進行臨床試驗[32]。

3 PD與肌少癥相關研究

肌少癥患病因素中包括神經系統(tǒng)疾病這一共病因素。在2011年的歐洲骨質疏松和骨關節(jié)炎大會中，Doherty等首次報道在帕金森病患者中，高達29%患者合并肌少癥，并且合并肌少癥的PD患者更可能出現(xiàn)功能殘疾[33]。隨后多次國際大會包括歐洲風濕病聯(lián)盟年度歐洲風濕病大會、歐洲聯(lián)盟老年醫(yī)學會國際大會、國際帕金森病與運動障礙大會等均有帕金森病合并肌少癥的研究會議摘要投稿[48～52]，帕金森病合并肌少癥的相關性研究逐漸引起帕金森病專家、老年綜合征研究人員的重視。

3.1 PD與肌少癥的患病率研究 2016年Barichella等[53]的橫斷面研究顯示，依據EWGSOP診斷標準，6%的PD患者患有肌少癥，70.6%存在肌肉力量不足(Dynapenia，指與年齡相關的肌肉力量丟失)。利用AWGSOP診斷肌少癥、CFS診斷虛弱的研究顯示119名PD患者的肌少癥、虛弱患病率分別為8.4%、10.9%[54]。我們通過系統(tǒng)檢索PUBMED、EMBASE、WEB OF SCIENCE，共篩選出12篇帕金森病合并肌少癥患病率相關的臨床研究，匯總如下(見表2)。由表可見，目前PD患者中肌少癥的發(fā)生率高于普通老年人群，研究顯示其患病率為6.6%～63.6%。

表2 PD的肌少癥患病率研究

3.2 PD與肌少癥的相關性機制探討 PD與肌少癥均是與衰老相關的疾病綜合征，并且PD患者中肌少癥的患病率高于老年社區(qū)人群，兩者疾病之間的內在聯(lián)系尚在研究中。研究人員探討。Drey等[46]通過評估255名社區(qū)居民的UPDRS評分、黑質高回聲、嗅覺、RBD癥狀等PD前驅癥狀，并篩選肌少癥患病人群，最終結果顯示UPDRS-Ⅲ評分與肌少癥有顯著相關性。此外，合并嚴重肌少癥的PD患者其病情更重，高Hoehn-Yahr分期的PD患者肌少癥患病率更高[43,44]。肌肉減少與PD病程、運動癥狀受損程度、Hoehn-Yahr分期、左旋多巴等效劑量、生活質量下降、跌倒頻率增加、非運動癥狀負擔增加、住院治療、高水平護理顯著相關[38,41]。同時PD患者運動能力、營養(yǎng)狀態(tài)惡化也會加速肌少癥的發(fā)展[40]。在影像學研究方面，合并肌少癥的PD患者的DTI影像學研究顯示執(zhí)行網絡的白質改變，如額葉-紋狀體-丘腦回路，可能是PD患者持續(xù)性肌肉減少的危險因素[42]。另外，韓國虛弱與衰老隊列(KFACS)研究發(fā)現(xiàn)肌少癥尤其是肌少癥的評估指標低步速與認知功能減退具有顯著相關性[47]。早期帕金森病患者中檢測與肌少癥患者類似的循環(huán)炎性細胞因子，這些細胞因子水平與肌肉質量減少和身體表現(xiàn)不佳有關[32,48]。利用肌電圖測量PD患者運動單位數量參數(MINUX)的研究發(fā)現(xiàn)，75%合并肌少癥的PD患者中MUNIX值病理性降低，這一發(fā)現(xiàn)進一步支持了PD是一種神經退行性重疊綜合征的理論，同時運動單位數量減少可能導致肌少癥發(fā)病[39]。因此，PD患者中的肌少癥發(fā)生，不同于普通老年人群，目前的流行病學、危險因素、病因學、病理機制等研究均佐證PD患病與肌少癥患病有相同的病因或共通的致病機制，而對這些病因及致病機制的研究可能是今后探討兩者關系的重點。

4 總 結

帕金森病作為神經系統(tǒng)第二大退行性疾病，其持續(xù)進展的運動癥狀影響患者預后，并造成極大的社會和經濟負擔。肌少癥是近年來逐漸引起研究人員注意的老年綜合征之一。兩者疾病均關注運動功能，而目前的研究證實PD患者與肌少癥有相關性，甚至可能有共同的致病機制。但是目前關于兩者相關性的研究較少，未來尚需更多更深入的臨床和基礎研究探討兩者疾病癥狀的相關性、共同致病機制或途徑以期指導對于兩者疾病運動癥狀的治療。